Osimertinib mesylate 是一种共价、口服活性、不可逆和突变选择性 EGFR 抑制剂 | MedChemExpress (MCE)

Osimertinib (mesylate)

中文名：奥希替尼甲磺酸盐

CAS：1421373-66-1

品牌：MedChemExpress (MCE)

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生物活性：Osimertinib mesylate (AZD9291 mesylate) 是一种共价、口服活性、不可逆和突变选择性 EGFR 抑制剂，表观 IC50 为 12 nM针对 L858R 和 1 nM 针对 L858R/T790M。奥希替尼克服了肺癌中 T790M 介导的对 EGFR 抑制剂的耐药性[1]。 IC50 和目标：IC50：1 nM (EGFRL858R/T790M)，12 nM (EGFRL858R)[1].

体外：Osimertinib (AZD-9291) 在抑制含有敏感 EGFR 突变体（包括 PC-9 (ex19del)、H3255 (L858R) 和 H1650 (ex19del)）的 EGFR 细胞中的 EGFR 磷酸化方面显示出与早期酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 相似的效力，平均 IC奥希替尼的 50 值范围为 13 至 54 nM。 Osimertinib (AZD-9291) 还有效抑制 T790M 突变细胞系（H1975 (L858R/T790M)、PC-9VanR (ex19del/T790M) 中 EGFR 的磷酸化，平均 IC50 效力小于 15 nM [1]。

体内：荷瘤小鼠用奥希替尼 (AZD-9291)（5 毫克/千克/天）治疗一到两周。在治疗的几天内，5 只 C/L858R 小鼠中有 5 只在奥希替尼治疗后通过磁共振成像 MRI 显示肿瘤体积缩小了近 80%，而用载体治疗的 5 只小鼠中有 5 只显示肿瘤生长[1]。与之前描述的化合物相比，奥希替尼 (AZD-9291) 显示大鼠 PK 得到改善，hERG 亲和力降低，IGF1R 边缘得到改善，因此选择该化合物进行进一步研究。与之前描述的先导化合物相比，Osimertinib (AZD-9291) 还提供了更广泛的化学和特征多样性。在三种功效模型中给予 Osimertinib (AZD-9291) 后，在相对较低的剂量（每天 10 mg/kg）下观察到可比较的功效。当 Osimertinib (AZD-9291) 以每天 5 mg/kg 的剂量给药时，也观察到了出色的疗效[2]。

参考文献：

[1]. Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.
[2].
[2]Hirano T, et al. Pharmacological and Structural Characterizations of Naquotinib, a Novel Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor, in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Mol Cancer Ther. 2018 Apr;17(4):740-750.