PIM447 dihydrochloride 是一种有效的、可口服的、选择性的泛PIM 激酶抑制剂 | MedChemExpress (MCE)

PIM-447 (dihydrochloride)
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CAS：1820565-69-2

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生物活性：PIM447 dihydrochloride (LGH447 dihydrochloride) 是一种有效的、可口服的、选择性的泛PIM 激酶抑制剂，Ki 值为 6, 18 , PIM1、PIM2 和 PIM3 分别为 9 pM。 PIM447 dihydrochloride 具有双重抗骨髓瘤和骨保护作用。 PIM447 dihydrochloride 诱导细胞凋亡[1][2]。 IC50 和目标：Ki：6 pM (PIM1)；下午 18 点（PIM1）； 9 pM (PIM3)[1] 。

体外：PIM-447（0.05-10 µM；24、48 和 72 小时）对 MM 细胞具有抑制作用，它对敏感细胞系具有 IC50 值范围为 0.2 至 3.3 µM（MM1S、MM1R、 RPMI-8226、MM144、U266 和 NCI-H929）和 IC50 值在 48 小时 >7 µM 的不太敏感的细胞系（OPM-2、RPMI-LR5、U266-Dox4 和 U266-LR7 )[1].
PIM-447（0.1-10 µM；24、48 和 72 小时）不会诱导重要水平的细胞凋亡，当 PIM447 在 5 µM 时，它会显着增加膜联蛋白- 敏感细胞系（MM1S、NCI-H929 和 RPMI-8226）中的 V 水平（约 30%）。当 PIM447 在 10 µM 时，它在所有细胞系中诱导细胞凋亡，但在 OPM-2 和 RPMI-LR5[1] 中的程度较小。
PIM447 促进起始半胱天冬酶的裂解，例如半胱天冬酶 8 和 9，并增加效应子半胱天冬酶 3 和 7 的切割，以及 MM1S、RPMI-8226 和 NCI-H929 细胞中的 PARP 切割[1]。
PIM447 (0.1-1 µM) 增加 G0/G1 期细胞的百分比并减少细胞周期的增殖期（S 和 G2/M）。在低浓度（0.1-1 µM）下，MM1S 细胞的作用比 OPM-2[1] 更明显。

体内：PIM447（口服灌胃；100 mg/kg；5 次/周）在骨髓播散性人多发性骨髓瘤小鼠模型中明显控制肿瘤进展和 RPMI-8226-luc 细胞分泌的 hIgλ 血清水平[1] .

参考文献：

[1]. Paíno T et al. The novel pan-PIM kinase inhibitor, PIM447, displays dual anti-myeloma and bone protective effects, and potently synergizes with current standards of care. Clin Cancer Res. 2016 Jul 20.[2]. Burger MT et al. Identification of N-(4-((1R,3S,5S)-3-Amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide (PIM447), a Potent and Selective Proviral Insertion Site of Moloney Murine Leukemia (PIM) 1, 2, and 3 Kinase Inhibitor in Clinical Trials for Hematological Malignancies. J Med Chem. 2015 Nov 12;58(21):8373-86.[3]. Peters TL et al. Control of translational activation by PIM kinase in activated B-cell diffuse large B-cell lymphoma confers sensitivity to inhibition by PIM447. Oncotarget. 2016 Aug 20