LNP023 hydrochloride 是一种具有口服生物利用度、高效且高选择性的抑制剂 ｜ MedChemExpress (MCE)

Iptacopan (hydrochloride)

CAS：1646321-63-2

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生物活性：LNP023 hydrochloride 是一种具有口服生物利用度、高效且高选择性的 factor B 抑制剂。 LNP023 显示与人类因子 B 的直接、可逆和高亲和力结合，KD 为 7.9 nM。 LNP023 抑制因子 B，IC50 值为 10 nM[1][2]。 IC50 和目标：KD：7.9 nM（因子 B）[2]
IC50：10 nM（因子 B）[2] 体外： LNP023 在 50% 人血清中表现出对替代补体途径 (AP) 诱导的膜攻击复合物 (MAC) 形成的有效抑制（IC50 值为 130 nM )[2]。
LNP023 表现出优于其他蛋白酶的出色选择性，在一组 41 种人类蛋白酶（包括 AP 蛋白）中提供 >30 μM 的 IC50 值因子 D (>100 μM)[3]。 体内：LNP023（20-180 mg/kg；口服给药）可预防 KRN (150 μL) 诱导的小鼠关节炎，并且在预防和治疗剂量下有效大鼠膜性肾病实验模型[2].
LNP023 具有中等的半衰期（T1/2；Wistar Han 大鼠 3.4 小时，比格犬 5.5 小时）和 Cmax（Wistar Han 大鼠 410 nM , 比格犬 2200 nM) 口服给药后 (大鼠 30 和狗 10 mg/kg)[3]。
由于高血浆清除率（8 和 2 mL/min/kg），LNP023 表现出终末消除半衰期（T1/2；Wistar Han 大鼠 7 小时，比格犬 5.6 小时）分别与静脉给药后的大分布容积（分别为 2.3 和 0.6 L/kg）相结合（大鼠 1.0 和狗 0.1 mg/kg）[3]。

体外：LNP023 可有效抑制 50% 人血清中替代补体途径 (AP) 诱导的膜攻击复合物 (MAC) 形成（IC50 值为 130 nM）[2] .
LNP023 表现出优于其他蛋白酶的出色选择性，IC50 值在一组 41 种人类蛋白酶中 >30 μM，包括 AP 蛋白因子 D (>100 μM)[ 3]。

体内：LNP023（20-180 mg/kg；口服给药）可预防 KRN (150 μL) 诱导的小鼠关节炎，并且在大鼠膜性肾病实验模型中通过预防和治疗给药有效[2] .
LNP023 具有中等的半衰期（T1/2；Wistar Han 大鼠 3.4 小时，比格犬 5.5 小时）和 Cmax（Wistar Han 大鼠 410 nM , 比格犬 2200 nM) 口服给药后 (大鼠 30 和狗 10 mg/kg)[3]。
由于高血浆清除率（8 和 2 mL/min/kg），LNP023 表现出终末消除半衰期（T1/2；Wistar Han 大鼠 7 小时，比格犬 5.6 小时）分别与静脉给药后的大分布容积（分别为 2.3 和 0.6 L/kg）相结合（大鼠 1.0 和狗 0.1 mg/kg）[3]。

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参考文献：

[1]. Dimitrios C Mastellos, et al. Expanding Complement Therapeutics for the Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Semin Hematol. 2018 Jul;55(3):167-175.
[2]. Anna Schubart, et al. Small-molecule Factor B Inhibitor for the Treatment of Complement-Mediated Diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 16;116(16):7926-7931.
[3]. Nello Mainolfi, et al. Discovery of 4-((2 S,4 S)-4-Ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl-1 H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic Acid (LNP023), a Factor B Inhibitor Specifically Designed To Be Applicable to Treating a Diverse Array of Complement Mediated Diseases. J Med Chem. 2020 Jun 11;63(11):5697-5722.