23、合成基因电路的群体设计与非线性模式匹配

合成基因电路的群体设计与非线性模式匹配

合成基因电路群体设计

在合成基因电路的设计中，传统方法往往假设存在一个“平均”细胞，通过优化该细胞的参数来实现设计目标，同时考虑参数变化以增强生物实现的鲁棒性。然而，考虑到细胞间变异性的随机设计框架虽已开始出现，但受计算复杂性的限制，目前仅适用于小型网络、稳态以及细胞群体中的同质模型参数。

为解决这些问题，提出了通过非线性混合效应模型（NLMEs）进行群体设计的方法。以WTC模型为例，该方法旨在为转录控制器提供设计指导，以降低细胞间在稳态剂量 - 响应方面的变异性。

在个体参数空间的可行样本分析中，发现右上象限没有可行样本，这表明电路要实现预期行为至少需要一种抑制类型。当个体成本值较低时，样本位于低θTet区域。若要使单个细胞的WTC剂量 - 响应与参考曲线更接近，自抑制就变得必不可少。而且，当自抑制较强时，θTet与降解常数dTet和dC密切相关，因为自抑制会降低TetR和Citrine的平均表达，需要较低的降解常数来补偿，以将平均表达维持在期望范围内。

在群体参数采样方面，应用群体设计框架对WTC模型进行分析。目标是获得一个在稳态剂量 - 响应方面细胞间变异性较低的转录控制器的设计准则。通过马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法，针对个体成本阈值ε = 5 nM（橙色点）和ε = 2 nM（红色点）进行采样。与个体参数样本相比，发现群体中dTet的均值存在约10 - 2.5min - 1的明显上限。

同时，还发现了两种不同的参数组合模式可导致期望的群体行为：
- 当平均降解常数dTet足够大时，仅该过程就能确保TetR水平与期望输出相匹配，此时θTet的自抑制可以几乎任意选择。
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