居家体力活动干预降低COPD医疗负担

基于家庭的体力活动指导、体力活动和慢性阻塞性肺疾病中的医疗资源利用：COPD‐SMART次要结局

摘要

理由 ：慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的身体活动不足与需要高成本医疗资源使用的急性加重相关，包括紧急、急诊和住院治疗。

目的 ：评估一种结合慢性阻塞性肺病自我管理教育的行为生活方式体力活动干预措施在预防高成本医疗资源使用方面的有效性。

方法 ：这是对慢性阻塞性肺疾病自我管理激活研究试验次要结局的分析，该试验是一项双臂随机试验，研究对象为从初级保健和肺科诊所招募的稳定的成年COPD门诊患者。在为期六周的自我管理教育导入期后，参与者被随机分配至常规护理组或接受为期20周的电话提供的居家健康指导干预组。体力活动和医疗资源利用这两项次要结局通过自我报告在随机化后6、12和18个月进行评估。采用对数二项式和泊松回归模型分析治疗分配组与这些次要结局之间的关联。

结果 ：共有325名稳定的COPD门诊患者纳入试验。平均年龄70.3岁（标准差9.5），50.5%为女性；156人被随机分配至常规护理组，149人被分配至干预组。在18个月随访期内，干预组中更大比例的参与者报告持续活跃（73.6%），相比之下常规护理组为57.8%（均值差=15.8%，95%置信区间[CI] 4.0%‐27.7%）。这种关联因FEV1损害严重程度而异（交互作用P值=0.09）。对于FEV1=50%预测值为30%‐70%的中度损害患者，干预组比常规护理组更频繁地报告持续活跃（86.0%对比65.1%，平均差异=20.9%，95% CI 5.7%‐36.1%）。干预组中患有严重和极重度FEV1损害（FEV1< 50%预测值）的患者相比接受常规护理的患者，更频繁地报告持续保持活跃状态（63.3%对比50.8%，平均差异=12.6%，95% CI ‐4.7‐29.8）。仅在具有严重肺量计功能损害的参与者中，该干预与较低的肺部相关资源利用率相关（校正后率比 = 0.38[95% CI 0.23‐0.63]）。

结论 ：我们的结果表明，一种可行且可推广的居家辅导干预措施可能减少久坐行为并提高体力活动水平。对于重度慢性阻塞性肺疾病患者，该干预措施可能降低肺部疾病相关的医疗资源利用。

临床试验已在Clinicaltrials.gov注册（NCT01108991）。

引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的严重急性加重导致高成本的急诊科就诊和住院情况日益增加（1），并伴随死亡率风险升高（2）。过去十年中，这些观察结果推动了关于预防慢性阻塞性肺疾病急性加重方法的大量证据积累（2）。克里纳及其同事（2）通过全面回顾有关药物和非药物干预的现有研究，制定了循证指南。尽管仍有许多研究问题待解决，但目前预防方面最有力的证据是中重度慢性阻塞性肺疾病患者使用吸入型长效控制器药物。在非药物干预措施中，无论慢性阻塞性肺病严重程度如何，均强烈推荐流感疫苗接种（2）。其他非药物干预措施的建议仅限于在发生严重急性加重后四周内进行肺康复，以及结合病例管理和每月随访的患者教育（2）。然而，很少有患者实际参与康复项目（3），其益处往往无法长期维持，且对减少身体活动不足的效果不一致（4）。

尽管观察性研究一致表明，身体活动不足与慢性阻塞性肺疾病住院相关（4），但关于增加体力活动的干预措施是否能预防住院的证据仍然有限（5, 6）。在一项随机临床试验中，我们发现生活方式相关的体力活动行为干预对总体呼吸困难或六分钟步行距离均无影响（7）。在试验期间，我们还收集了自我报告的体力活动和医疗资源利用等次要结局数据（8）。本研究对临床试验数据进行二次分析的假设是：被分配至行为干预组将增加体力活动，并与较少的紧急、急诊和医院就诊相关，相较于接受常规护理的患者。该分析的部分结果此前已以摘要形式报告（9）。

方法

研究设计

这是来自慢性阻塞性肺疾病自我管理激活研究试验（COPD‐SMART）(7, 8, 10) 数据的二次分析。该研究设计为单中心、平行随机对照试验，比较了常规护理和慢性阻塞性肺病自我管理教育与这些相同组分加上促进生活方式相关体力活动的行为干预措施的效果。以往发表的研究遵循随机试验报告统一标准（CONSORT）清单以报告随机对照试验 (11)，并详细描述了研究方法 (8, 10)。健康相关生活质量与六分钟步行距离这两个共同主要结局的结果此前已有报道 (7)。本研究已获得德克萨斯大学东北健康机构审查委员会批准，所有参与者均提供了书面知情同意。

患者招募与资格

患者从德克萨斯大学东北健康初级和专科护理诊所招募（8, 10）。简而言之，目标人群为医生诊断的且经肺功能检查确诊的慢性阻塞性肺疾病门诊患者（FEV1/FVC < 70% 和 FEV1 < 70% 预测值百分比），符合肺康复条件但未参与肺康复者（8）。

干预

该干预措施包括两个组成部分：慢性阻塞性肺病自我管理教育和促进生活方式相关体力活动的行为干预（8）。入组后，所有参与者均接受由经过培训的健康教练通过电话在六周导入期内提供的慢性阻塞性肺疾病自我管理教育。随后，参与者被随机分配至常规护理组或体力活动干预组，目标是每天累计至少30分钟的中等强度体力活动。该干预的理论基础包括社会认知理论和跨理论模型。干预通过一本25章的结构化工作手册实施，旨在激活参与者积累并维持中等强度的生活方式相关体力活动（例如步行、园艺等）。该工作手册辅以电话健康教练指导，内容根据每位参与者体力活动的行为改变阶段以及计步器自我监测情况进行个性化调整。干预主要包括两个主要阶段：激活阶段和维持阶段。

在激活阶段，健康教练使用标准化脚本评估参与者的理解程度、自我效能、目标设定、计步器自我监测、障碍识别和问题解决情况，并据此定制信息，以促进其对体力活动目标的依从性。健康教练电话随访在20周内每两周一次进行。在交替周发送标准化的自动化电话健康教练信息，以强化当周的工作手册活动。10个月的维持阶段包括五项工作手册任务，健康教练每两个月进行一次电话随访，通过应对常见挑战并协助采用可持续体力活动的技术，以促进对体力活动目标的依从性。

数据收集

参与者特征、自我报告的体力活动以及健康结果和医疗资源使用数据在基线以及入组后约6、12和18个月时进行收集。数据收集所用的方法和标准化工具已在先前详细描述 （7, 8）。在当前分析中，我们分别评估了体力活动和医疗资源利用的预先指定的过程和次要结局。

体力活动水平通过体力活动快速评估（RAPA）问卷（久坐、活动不足和活跃）进行自我报告(12)。这是一种九项问卷，用于评估每周体力活动量相对于疾病控制与预防中心体力活动目标的程度，即每周至少五天累计进行30分钟的中等强度体力活动。

在每个数据收集点，通过标准化问题分别对过去六个月内医生门诊就诊、紧急护理/急诊室就诊和住院情况进行医疗资源利用评估（在线补充：方法）。测量时期为基线前六个月以及基线至六个月、6‐12个月和12‐18个月的随访期。除地点外，还收集了住院的原因（即肺部相关与其他疾病）、频率和住院时长（在线补充：表S1，图S3）。

收集了与住院风险相关的参与者特征数据（2, 4）。这些因素包括年龄、性别、吸烟状况、既往肺部相关医疗资源利用、慢性阻塞性肺疾病严重程度（中度=FEV1 50%‐70% 预测值；重度=FEV1< 50%预测值）、药物治疗、氧疗使用、心脏病/血管疾病、糖尿病。采用体重、气流阻塞程度、功能性呼吸困难和运动能力的复合指数（BODE）(13) 来定义慢性阻塞性肺疾病的严重程度。药物治疗特征通过报告的慢阻肺控制药物数量和慢阻肺总药物数量来描述。慢阻肺控制药物包括吸入型长效β受体激动剂和抗胆碱能药物；皮质类固醇；以及长效β受体激动剂/皮质类固醇组合。除控制药物外，慢阻肺总药物还包括吸入型短效β受体激动剂、抗胆碱能药物以及短效β受体激动剂/抗胆碱能药物组合。当前氧疗使用情况在基线时确定。心血管疾病定义为自我报告的充血性心力衰竭、心肌梗死、脑血管疾病、外周血管疾病和高血压的复合指标。自报糖尿病被用作代谢综合征的替代指标。共病性抑郁通过老年抑郁量表（GDS）（无抑郁症状与有抑郁症状）(14) 进行测量。潜在酒精问题通过关于饮酒的四个问题的筛查问题（即是否需要减少饮酒、他人是否对此感到烦恼、是否有内疚感、清晨第一件事是否需要饮酒提神 [CAGE]）（无风险与有风险）(15) 来界定。

数据分析

考察了两个医疗资源利用的结局指标：1）定义为任何紧急护理就诊、急诊室就诊或住院的二分类复合指标；以及 2）医疗资源使用率，定义为在随机化后18个月内相对于研究期间时间长度的紧急护理就诊、急诊室就诊和住院的累计计数。

累积体力活动水平评分通过将每个时间点的自我报告体力活动与其基线进行比较来计算。评分在各个时间点上累加，并分为三个持续活动组：（1）不活跃，（2）活动不足的，（3）活跃的，对应随时间的变化情况。采用卡方检验评估各组间累积的自我报告身体活动的组间差异。

医疗资源使用数据根据参与者的原始分组分配进行分析。连续型和分类变量的数据分别以均值和标准差（SD）或频数和百分比表示。通过在FEV1严重程度中进行事后比较，评估在气流阻塞分层中是否可观察到组间差异。采用基于沃尔德检验统计量的广义线性模型评估成对交互作用；我们认为当FEV1与分配组之间的p值< 0.1时存在交互作用。

采用对数二项回归分析估计分配组与医疗资源利用之间关联的未调整和调整的风险比 （RR）及95%置信区间（95% CI），并在有和无调整潜在混杂变量的情况下进行分析。对于医疗资源使用率，我们采用具有泊松分布和对数链接函数的广义估计方程来估计治疗分配组与医疗资源利用之间关联的未调整和调整的发病率比率（IRR）。在估计医疗资源利用的IRR时，将研究中风险贡献时间的对数转换值用作回归模型偏移量，并通过基于偏差的尺度参数来考虑过度离散情况。在两种结果模型中，我们估算了未调整的关联性指标，以及两个多变量调整后的模型。第一个模型包含具有统计学显著性未调整关联性的变量，第二个模型包含文献中已确定为与医疗资源利用增加相关的因素的变量。我们使用方差膨胀因子评估了对数二项式和泊松模型中预测变量的多重共线性，阈值为5。所有数据管理和分析均使用SAS v9.4 （北卡罗来纳州凯里）完成。

结果

患者招募、入组与基线特征

患者招募、入组、随机化（10）以及共同主要结局、健康相关生活质量与六分钟步行距离的结果此前已有描述（7）。简而言之，患者入组时间为2010年4月至2012年9月，18个月随访于2014年4月完成，共计325名患者入组，305名随机化；其中156名分配至常规护理组，149名分配至干预组（图1）。在基线时，常规护理组与干预组在年龄（69.8 vs. 70.8岁）、女性性别（50.6% vs. 50.3%）、FEV1%预计值（47.3% vs. 45.5%）、总复合医疗资源利用（31.4% vs. 34.9%）、非肺部相关医疗资源利用（17.3% vs. 20.8%）以及肺部相关资源利用（17.3% vs. 18.1%）方面均无差异（表1）。此外，总体上或按FEV1受损严重程度分层后，基线体力活动（表2）以及入组前六个月的医疗资源利用情况也无差异（在线补充图S1A和S2A）。

体力活动干预结果

试验期间基线和18个月内的累积体力活动情况，按FEV1损害严重程度进行总体和分层分析，结果见表2。在总样本中，在完成18个月随访的参与者中，干预组有73.6%的参与者报告在整个试验期间保持持续活跃，而常规护理组为57.8%（绝对平均差异=15.8%，[95 %置信区间：4.0 ‐ 27.7%]）。在分层分析中，我们观察到中度损害（FEV1 50% ‐ 70%）的干预组参与者在累积体力活动方面的差异最大，为86.0%，而常规护理组为65.1%（绝对平均差异20.9%，[95%置信区间：5.7% ‐ 36.1%]）。在重度FEV1损害（< 50%）的参与者中，干预组有63.3%报告持续活跃，而常规护理组为50.8%（绝对平均差异12.6%，[95%置信区间：‐4.7% ‐ 29.8%]）。此外，FEV1损害对治疗组可能存在效应修饰作用（交互作用P值=0.09）（表2）。

医疗利用干预结果

基线时，在入组前六个月内，结合肺部和非肺部相关利用的总体医疗资源利用患病率为33.1%，两组之间无差异（表1）。在试验的18个月期间，肺部和非肺部相关医疗资源利用的总患病率无差异（常规护理组61.1%，行为干预组60.5%，绝对差异0.7% [95% 置信区间：‐11.1% ‐ 12.4%]）（表3，在线补充图S1A）。治疗分配组与FEV1之间存在显著交互作用（交互作用P值=0.07）。在重度损伤（FEV1<50%）患者中，与分配到干预组相比，试验期间总体医疗资源使用患病率较低（54.3%）与常规护理组（68.1%，绝对差异13.8% [95% 置信区间：‐2.1% ‐ 29.7%]）之间存在边缘关联（在线补充材料图1B和1C）。

按肺部相关或非肺部相关对总体医疗资源使用进行分层显示，干预组的使用减少仅限于肺部相关疾病（表3，在线补充材料图S2A）。在整个18个月期间，干预组肺部相关资源利用的总体患病率（24.2%）显著低于常规护理组（35.4%）（绝对差异11.2% [95 % 置信区间，0.4% ‐ 22.1%]）。此外，肺部相关医疗资源利用的差异仅限于患有重度（FEV1< 50%）肺量计功能损害的参与者（在线数据补充，图S2B和S2C）。

试验期间医疗资源使用率也呈现出相似的模式（表3）。比较常规护理组（11.2 每 100人‐月 [95% 置信区间：9.9 – 12.5]）与干预组（9.9 每 100人‐月 [95% 置信区间：8.5 – 11.2]），总肺部相关及非肺部相关医疗资源利用的累积率差异无统计学意义（率比=0.88[95% 置信区间：0.63 – 1.22]）。然而，在肺部相关医疗资源使用方面，常规护理组（5.1 每 100人‐月 [95% 置信区间：4.3 – 6.0]）与行为干预组（3.3 每 100人‐月 [95% 置信区间：2.5 – 4.1]）之间的差异更为明显（率比=0.64[95% 置信区间：0.43 – 0.99]）。并且，这种差异主要局限于接受干预的严重肺量计功能损害参与者（交互作用P值=0.01）（3.0 每 100人‐月 [95% 置信区间：2.0 – 4.0]），而常规护理为7.2每100人‐月[95% 置信区间：5.7 – 8.7]）（率比=0.38[95% 置信区间：0.20 – 0.72]）。

为了确定体力活动干预是否独立地与肺部相关医疗资源利用的减少相关，我们估算了风险比（RR）和发病率比率（IRR），并对已知的慢性阻塞性肺疾病相关住院风险因素进行了调整（表3）。行为干预在未调整的（RR=0.68[95% 置信区间：0.47‐1.00]）、最小调整的（RR=0.60[95 置信区间：0.39‐0.91]）和完全调整模型（RR=0.61[95% 置信区间：0.40‐0.93]）中均一致地与肺部相关医疗资源使用的患病率降低相关（表3）。类似地，在未调整的（IRR=0.64[95% 置信区间：0.42 – 0.99]）、最小调整的（IRR=0.38[95% 置信区间：0.23 – 0.63]）和完全调整模型（IRR=0.41[95% 置信区间：0.25 – 0.67]）中，该干预也降低了肺部相关资源利用的比率（表3）。

讨论

我们的结果显示，在一组稳定的慢性阻塞性肺疾病门诊患者的代表性样本中，生活方式相关的体力活动干预联合慢性阻塞性肺病自我管理教育和常规护理可提高自我报告的体力活动，减少久坐行为，并降低医疗资源利用。与常规护理组相比，干预组在中度（+20.9%，95% 置信区间：5.7‐36.1）和重度损伤患者（+12.5%，95% 置信区间：‐4.7‐29.8）中均观察到体力活动水平的绝对增加。这些比较的统计效能差异可能解释了重度损伤患者中缺乏统计学显著性的原因。然而，肺部相关资源利用的显著减少最为一致。

在患有严重肺量计功能损害的患者中，与慢性阻塞性肺病自我管理教育加常规护理相比，需要紧急护理、急诊就诊或住院的高成本医疗资源使用的总体风险降低了约40%。在18个月期间，肺部相关医疗资源使用的总体绝对差异为11.2%，估计需治疗患者数为九人即可预防一次肺部相关资源利用的发生，而在重度损伤患者中，估计需治疗患者数仅为五人。

这些结果与本研究中健康相关生活质量及六分钟步行距离这两项共同主要结局的总体阴性结果形成对比（7）。这种差异可能由多种因素解释，包括不同结局指标的可靠性和敏感性（16）。此外，体力活动增加如何减少肺部相关医疗资源使用的潜在机制较为复杂，可能通过心理、社会、环境和生物学因素等多种途径介导（17‐19）。我们的结果突显了当前在理解患者如何适应其疾病，以及这些因素如何影响用于评估慢性阻塞性肺疾病干预措施的各种结局方面的知识空白。例如，在本研究中，心理健康相关生活质量的改善可能部分归因于身体活动指导，并有助于严重功能受损患者的医疗资源利用减少（20）。

此外，观察性研究和少量实验性研究的证据支持了我们的体力活动干预与肺部相关医疗资源利用减少之间的因果关系。久坐行为是死亡率和严重急性加重的独立危险因素（21, 22），在干预组中该行为有所减少，无论与常规护理相比，体力活动受损严重程度有所降低（表2）。在重度慢性阻塞性肺疾病患者中，较高的自我报告的体力活动水平与减少的住院（23）和再住院（24）相关。使用体力活动的客观测量也报告了类似结果，统计学上的显著差异与每日600‐1000步的较小变化相关（25‐27）。

本研究中肺部相关医疗资源使用的减少程度与其他用于预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的非药物干预措施相似（2）。总体肺康复与住院减少相关（OR=0.45[95% CI，0.22‐0.91]）。在慢性阻塞性肺疾病急性加重住院后不久进行肺康复，再入院风险降低76%（OR=0.24[95% CI，0.07‐0.88]）(2)。一项关于慢性阻塞性肺疾病急性加重住院后开展肺康复的九项试验的荟萃分析显示，需治疗患者数为四人即可预防一次再入院（95%置信区间 3‐8）(28)。然而，肺康复在增加长期体力活动方面的作用仍不明确(4)。

除了肺康复外，针对身体活动不足以预防严重急性加重的随机对照试验很少，且这些研究的结果不一致（29）。米切尔及其同事（5）开展了一项多组分自我管理干预试验，其中包括步行计划。然而，在六个月时，他们未发现医疗资源利用减少，但该结果受限于随访时间较短以及急诊就诊（n=3）和住院（n=7）次数较少。霍尼克斯及其同事（6）在一项小型试点研究（n=30）中，对近期因急性加重住院的患者进行了电话身体活动咨询和计步器反馈干预，结果发现没有一个月后医院再入院的差异。由于招募困难和中期结果不佳，该研究已停止。

在大多数针对慢性阻塞性肺疾病患者的体力活动干预试验中，医疗资源利用并未作为结局指标，而是主要关注体力活动的客观测量或自我报告、生活质量及/或运动能力（30‐35）。在这些研究中，体力活动的客观测量显示有所增加，尤其是在低水平体力活动的患者中。

与以往针对慢性阻塞性肺疾病患者的体力活动干预试验相比，本试验具有多项优势。这些优势包括更大的样本量和更强的普遍性、基于理论和证据的生活方式行为干预、证明了干预在提高体力活动方面的保真度和有效性（表2），以及18个月随访期，为行为改变的采纳及相关训练效果提供了充足的时间（7, 8）。

在解读我们的结果时，需要考虑一些潜在局限性，包括缺乏体力活动的客观测量、使用自我报告的医疗资源利用、对非肺部相关利用无获益以及差异性失访。尽管计步器被作为干预的一部分使用，但我们并未向常规护理组提供计步器。因此，我们无法在组间客观地比较体力活动水平。然而，在组层面，该干预在提高自我报告的体力活动方面是有效的（表2）。先前的观察性研究已进一步证实了自我报告的体力活动的有效性，这些研究显示，即使是自我报告的适度水平的体力活动，也与较低的住院风险相关联。(23, 24)。另一个潜在的局限性是依赖患者自我报告医疗资源利用情况。然而，自我报告被认为是测量该结局的可接受方法(36‐38)，且与非肺部疾病住院相比，慢性阻塞性肺疾病急性加重的减少已在我们的不良事件报告中得到独立证实(7)。最后，尽管我们对FEV1严重受损患者的估计可能受到差异性失访和缺失数据的影响（表2），但在体力活动的敏感性分析中，我们发现差异极小（在线补充材料 表S2）。

结论

将这种行为生活方式体力活动干预与慢性阻塞性肺病自我管理教育结合常规护理，用于减少肺部相关医疗资源使用的效果，为解决身体活动不足作为慢性阻塞性肺疾病自我管理项目核心组成部分的迫切需求提供了证据（22, 39）。减少身体活动不足不仅可通过增加中度体力活动水平实现，还可通过减少久坐行为来达成，后者是发病率和死亡率的独立决定因素（22）。目前正在进行一些大型试验，以评估体力活动干预联合运动和吸入性支气管扩张剂（40），以及在整合型卫生系统中实施基于社区的身体活动指导干预（41）。此外，已有一些有前景的技术在慢性阻塞性肺疾病患者中得到研究，包括智能手机（35, 42）、基于网络的应用程序（32, 43）和远程医疗（44）。

本研究的结果进一步增加了关于预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的干预措施的证据，并提供了一种具有潜在成本效益且可推广的替代方案。这解决了与肺康复相关的许多障碍（3）。慢性阻塞性肺疾病严重急性加重导致的住院占慢性阻塞性肺疾病治疗相关费用的绝大部分（45）。这些费用凸显了扩大有效自我管理行为干预措施可及性的必要性。此外，我们的结果强调需要继续开展研究，以更好地了解如何根据患者特异性特征和目标调整自我管理干预措施，从而改善不同的健康相关结局：1）识别与对疾病的适应相关的患者特异性特征和目标；2）利用这些信息指导和支持患者最优地适应其疾病。