医疗器械510(k)与PMA监管指南

3 按设备分类类型审查监管指南

3.1 引言

由于医疗器械应用需要提供大量详细信息，美国医疗器械监管路径看似复杂。然而，可以通过利用上市前通知流程来确定应遵循的主要监管路径：（1）上市前授权510(k)提交；或（2）上市前批准申请（PMA），该路径应遵循联邦法规（CFR）第21篇（FDA, 2014a）。

医疗器械类别在1976年5月28日颁布的《食品、药品和化妆品法案（FD& C法案）》的医疗器械修正案（公法L. 94‐295）中予以定义（美国食品药品监督管理局，2015a）。此日期至关重要，因为新设备申请无法与在此日期之前上市的参照器械建立实质等效。对照器械选择的不同会导致要求的差异，并可能引发美国食品药品监督管理局（FDA）追加信息的要求。制造申请人应始终参考 www.fda.gov 上发布的最新FDA指南以获取具体信息。

本章中，我们将重点阐述按设备分类类型划分的具体监管指南。我们将建立通过上市前通知程序（510(k)）查找对比器械的一般流程；510(k)提交类型及相关流程；以及确定分类、美国食品药品监督管理局要求和合规性的 PMA申请类型及流程。

3.2 上市前通知510(k)基本概述

上市前通知程序是一种监管控制措施，属于一般控制的组成部分，用于指导医疗器械分类，并帮助申请人和美国食品药品监督管理局确定新设备的实质性等效性（FDA, 2014b）。针对在美国市场销售、用于人类的I–III类医疗器械，制造商必须通过提交联邦FD&C法案第510(k)节申报，以获得产品上市许可。

国家。FDA 510(k) 审查的目的是确定产品的安全性和有效性。在两种情况下无需进行 510(k) 申报：（1）主要是低风险的、510(k) 豁免的 I类器械；（2）主要是高风险的 III类器械，必须遵循上市前批准（PMA）监管路径。

“一般控制…包括机构注册、医疗器械列名、按照现行良好生产规范（CGMP 21 CFR 第820部分）生产医疗器械，以及按照21 CFR 第801或 809部分的标签法规进行医疗器械标签”（FDA, 2014b，第5页）。所有I–III 类医疗器械必须满足这些最低限度的一般控制要求。CGMP也称为质量体系法规（QSR）。

3.2.1 510(k)类型

美国FDA发布了关于根据21 CFR 807.87要求编制传统510(k)的重要指南（ FDA，2015b）。当设备首次上市时基于与先前上市的产品的实质性等效性、已获批器械的使用适应症发生变化，或已获批设备经历了重大变更时，需提交传统510(k)（皮尔马泰奥，2014）。

在同一法规21 CFR 807.87中，还有两种额外的510(k)提交类型，只有在满足特定条件时才能使用：（1）510(k)简化提交（FDA, 2015c）；以及（2）510(k)特殊提交（FDA, 2015d）。通常情况下，如果“已列出指导文件（FDA, 2015e），已建立特殊控制，或美国食品药品监督管理局已认可相关共识标准”（FDA, 2015c），则可以使用简化提交。510(k)简化提交将需要一份摘要报告，详细说明与研发和测试相关的特殊控制活动（FDA, 2015c）。

特殊510(k)申报通常适用于制造商拥有的合法上市产品，在进行不影响预期用途或核心技术的微小变更时提出（皮尔马泰奥，2014），因此不会对安全性和有效性产生额外担忧。传统510(k)和简略510(k)的审评时间表为90天，而特殊510(k)则分配30天。此处的重点将放在标准应用上。

3.2.2 主要510(k)提交步骤

向美国提交医疗器械审批在510(k)计划下包含若干主要步骤。其中前三个步骤通常被视为上市前通知程序，用于确定是否存在 predicate 以及设备分类的指定。该程序有助于减轻申请人的负担，是美国食品药品监督管理局（FDA）实施的“最少负担原则”的一部分，旨在缩短产品上市时间，同时确保符合联邦法规。

步骤1包括审查FDA产品分类数据库（FDA，2015f）。通过设备名称进行搜索应可获得三位产品代码，该代码将确定监管路径。为演示此程序，请输入单词“instrument”在产品分类数据库（表3.1）中。搜索结果显示了100多个潜在的产品代码（例如，FWZ、FHC、HRE、FLG 和 FBJ）。这些产品代码或器械分类面板（FDA, 2014c）体现在产品代码以及注册号的前三位数字中。设备分类在示例的第一页上分为I类或II类。

选择 FLG “医用超声清洗器” 以继续本示例。表3.2显示，通过选择总产品生命周期（TPLC）（美国食品药品监督管理局，2015g），可以获取更多设备信息。TPLC 显示了以往在功能或设计方面存在的问题，从而使新设备的设计者有机会“将缺陷从设备中设计掉”，医疗器械学院总裁罗布·帕卡德如是说（2015）。

产品代码 FLG 在 表3.2 中也显示“是否豁免GMP？否”。现行良好生产规范（cGMPs）（FDA, 2014d）主要位于联邦法规法典（CFR）第21篇第 820部分。cGMP只是医疗器械制造的若干控制措施之一。

产品 Code	设备	注号册码	类设别备
FWZ FHC HRE FLG FBJ	配件，手术室台（套件） 经尿道手术用导线适配器 机柜式仪器，交流电源眼科用 超声波医用清洗器 经尿道手术用电线	878.49XX 876.43XX 886.18XX 880.61XX 876.43XX	1 2 1 1 2

注 ：FDA产品分类数据库可访问 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classification.cfm。

设备	清洗机,超声波,医疗器械
法规描述	用于医疗器械的超声波清洗机
法规医学专业	综合医院
审查小组	综合医院
产品代码	FLG
上市前审查	设备评估办公室（ODE） 麻醉学、综合医院、 感染控制和牙科器械处（DAGRID） 感染控制器械科（INCB）
提交类型	510(k)豁免
法规编号	880.61XX
设备分类	1
全产品生命周期（TPLC）	TPLC产品代码报告
GMP豁免？	No
植入式器械？	No
生命维持/支持器械	No
第三方审查	无资格进行第三方审查

注 ：美国食品药品监督管理局已几乎将所有I类器械（保留设备除外）豁免于上市前通知要求，包括1994年12月7日和1996年1月16日在联邦公报上发布的最终法规所豁免的那些器械。重要的是要确认豁免状态以及适用于21 CFR 第862–892部分的任何限制。设备豁免的限制在21 CFR XXX.9中有规定，其中XXX指第862–892部分。如果制造商的设备属于21 CFR 第862–892部分中定义的豁免I类器械通用类别，则在美国销售该设备前无需提交上市前通知申请，也无需获得美国食品药品监督管理局批准。但是，这些制造商需要进行企业注册。更多信息请参见器械注册和列名网站。

步骤2包括确定已存在于FDA 510(k)数据库中的对比器械（FDA，2015h）。对比器械通常是指先前通过监管路径合法上市并获得批准的设备，用于根据21 CFR 807.92(a)(3)确定实质性等效性（皮尔马泰奥，2014）。由于不同对照器械的选择会导致新设备的法规要求有所不同，因此所举示例并非详尽无遗。

继续我们的示例，将产品代码 FLG 输入此数据库。请注意，搜索将显示 19种设备作为进一步的实质等效选项（表 3.3）。注意510(k)编号、设备名称和申请人（注册该设备的公司）。510(k)流程依赖于与已上市产品的实质性等效，这使得可以获取竞争对手的510(k)声明。可通过美国食品药品监督管理局申请获取公司的510(k)声明，并可提供准备申报所需的关键信息。例如，这些信息有助于完成表格3881‐使用适应症（例如，描述医疗器械如何在具有特定病症/疾病的特定患者人群中诊断、治疗或促进健康）以及预期用途声明（例如，设备的一般目的、功能），如21 CFR 814.20(b)(3)(i)中所定义（皮尔马泰奥，2014）。

上市前通知数据库中针对产品代码 FLG 的搜索结果提供了附加设备，以获得进一步的实质等效选项并访问详细信息)

设备名称	申请人	510(k) 编号	决定日期
KIenzyme Alsa‐Klenz PDS 超净公司	公司 1 公司 1， 分支机构 公司2	K944XXX K944XXX K934XXX	1994年12月20日 1994年10月19日 1994年4月15日

注意 ：FDA 510(k) 上市前通知数据库可通过以下网址访问 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpmn/pmn.cfm。

步骤3包括确定与之前在表3.2中所示设备的产品分类代码相关的附加法规的说明。针对此特定产品代码880.6150的豁免限制详情表明，必须审查21 CFR 880.9以了解额外要求。然而，通常与说明相关的更广泛要求可能存在。但在本示例中，产品代码“FLG”属于I类医疗器械，这些要求通常不适用。

许多通过510(k)提交的II类器械需要进一步合规。例如，产品代码NHA（牙科植入物）是II类器械，具有额外的标准和指南（表3.4）。电气安全、生物相容性、灭菌、软件验证及其他标准可能适用于新设备。NHA要求依据多项列出的标准进行“生物学评价”。

提交类型的示例)

设备	基台、种植体、牙科、骨内
法规描述	骨内牙科种植体基台
定义	与骨内种植体联合使用 有助于修复重建的牙种植体未来发展方向
法规医学专业	牙科
审查小组	牙科
审查代码	NHA
上市前审查	设备评估办公室（ODE）
提交类型	510(k)
法规编号	872.36XX
设备分类	2
全产品生命周期（TPLC）	TPLC产品代码报告
GMP豁免？	No
公认共识标准	• AAMI/ANSI/ISO 10993‐14:2001/(R)2011 医疗器械的生物学评价 ‐ 第14部分：陶瓷材料降解产物的鉴定和定量• ISO 10993‐14 第一版 2001‐11‐15 医疗器械的生物学评价 – 第14部分：陶瓷材料降解产物的鉴定和定量• ISO 14801 第二版 2007‐11‐15 牙科‐植入物‐骨内牙科植入物的动态疲劳试验• ASTM F603‐12 用于医疗应用的高纯度致密氧化铝的标准规范
指导文件	• II类 控制 指导文件：根形骨内 牙科植入物 和 骨内牙科基台——面向行业和美国食品药品监督管理局工作人员的指南
植入式器械？	Yes
生命维持/支持器械？	No
第三方审查	无资格进行第三方审查

步骤4依赖于步骤1至3的调查结果，这些结果涉及本章后续介绍的I–II类设备510(k)或III类上市前批准（PMA）监管路径应用中的正确设备分类和对照器械选择以实现实质性等效。最终准备和提交还必须包括安全性和性能测试。

自2012年起，根据拒绝接受（RTA）清单，申报必须满足两项初始要求（FDA, 2015i）：（1）电子副本文件必须使用自动功能上传（同时必须提交纸质副本）；（2）申报必须包含适当的用户费用（FDA, 2014e）。2013年的标准费用约为510(k)提交5000美元，513(g)信息请求约3500美元（FDA, 2014b），而总收入/销售额低于1亿美元的小型企业可预估费用约为一半（ FDA, 2014b，第7页）。申请人应查阅FDA网站以获取当前费用。针对非全面 RTA审查的RTA最终决定将在收到申报后30天内作出，但申请人必须了解 FDA项目时钟协议。

在RTA审查期间，如果申报材料无法满足初始标准，美国食品药品监督管理局可在前15天内发出搁置通知；由于FDA项目时钟将重新启动，处理时间将会延迟。在此阶段实质性审查510(k)计划之前，搁置或要求提供额外信息可能导致项目时钟重置为第1天，从而导致整体审批过程产生昂贵的延误。在实质性审查启动后，搁置或信息请求将仅暂停项目时钟。

步骤5在新型医疗器械相关方之外。根据《联邦食品、药品和化妆品法》的生产要求，美国食品药品监督管理局预计有90天的时间审查申报材料，以确保在设备进入州际贸易进行商业分销之前至少90天成功完成510(k)。美国食品药品监督管理局依据《联邦食品、药品和化妆品法》以及美国法典第21篇第360(k)和(n)节的第510(k)和(n)节作出市场准入决定（FDA，2012a）。

申报的联邦立法规定的时限目标概述)

86 ‘$ UHFHLYHV VXEPLVVLRQ
5HIXVH WR DFFHSW 57$ FKHFNOLVW
86 ‘$ FRQGXFWV VXEVWDQWLYH UHYLHZ
0LVVHG GHDGOLQH XVHU IHH DPHQGPHQW 0‘8)$ GHFLVLRQ
0‘8)$ FRPPXQLFDWLRQ
$FNQRZOHGJHPHQW
+ROG
6XEVWDQWLYH
57$ KROG
,QWHUDFWLYH UHYLHZ ,QWHUDFWLYH UHYLHZ $GGLWLRQDO ,QIRUPDWLRQ KROG $GGLWLRQDO LQIRUPDWLRQ KROG UHYLHZ
GD\V GD\V GD\V GD\V GD\V
UHYLHZ ILQDO GHFLVLRQ
57$ DFFHSWDQFH

步骤6在新型医疗器械相关方之外。根据《联邦食品、药品和化妆品法》的生产要求，美国食品药品监督管理局预计有90天的时间审查申报材料，以确保在设备进入州际贸易进行商业分销之前至少90天成功完成510(k)。美国食品药品监督管理局依据《联邦食品、药品和化妆品法》以及美国法典第21篇第360(k)和(n)节的第510(k)和(n)节作出市场准入决定（FDA，2012a）。

当设备获得表明已确立实质性等同的“SE”决定时，步骤6将为国内外医疗器械的新注册提供指导。新注册和年度注册需通过FDA行业系统访问（FDA, 2015j）进行，您可按照美国食品药品监督管理局提供的说明在统一注册与列名（R&L）系统/设备R&L模块中完成注册（FDA, 2014f）。境外注册还需指定一名美国代理人（FDA, 2014g）作为与美国食品药品监督管理局联络的联络人。

或者，如果该设备被判定为“NSE”（非实质性等效），则需遵循额外的程序。例如，可采取的措施包括通过提交新的数据完成新的510(k)申报、考虑提交PMA，或申请对设备进行重新分类（皮尔马泰奥，2014）。

3.2.3 实质性等效

美国食品药品监督管理局（FDA）建立了六步（1‐5b）510(k)决策流程，以协助确定实质性等效（图3.2）以及选择对比器械（FDA, 2014h, 2014i）。首先，对比器械必须具有相同的预期用途，且具有相同的技术特性，或技术特性的差异不足以构成需要进行额外安全性和有效性测试的理由（皮尔马泰奥，2014）。美国食品药品监督管理局将根据《联邦食品、药品和化妆品法》第513(i)条 [21 US C. § 360c(i)]确定对比器械符合产品的合法上市状态，并据此作出实质性等效的判定，进而决定是否给予市场准入批准。如果新型器械申报在建立与决策流程相关的法规支持方面已尽到充分努力，则应认定其实质性等效：

• 决策1. 对比器械是否合法上市？ 参见美国联邦法规第21篇807.100(b)(3)条款。
• 决策2. 设备的预期用途（IFU）是否相同？ （标签和预期用途必须一致。）参见美国联邦法规第21篇807.100(b)(1)条款。
• 决策3. 设备的技术特性是否相同？ （审查设计和所有特征。）参见美国联邦法规第21篇 807.100(b)(2)(i)和(ii)(A)条款。
• 决策4. 设备不同的技术特性是否会引发不同的安全性和有效性问题？ （确定任何安全性和有效性方面的潜在问题。）参见美国联邦法规第21篇807.100(b)(2)(ii)(C)条款。
• 决策5a. 所采用的方法是否可接受？ （审查预期用于解决安全性和有效性问题的科学方法。）参见美国联邦法规第21篇807.100(b)(2)(ii)(B)条款。
• 决策5b. 根据对性能数据的审查，数据是否显示实质性等效？ 参见美国联邦法规第21篇807.100(b)(2)(ii)(B)条款。

决策流程图（美国FDA，2014a）。SE，实质等效；NSE，非实质等效；IFU，预期用途。经美国FDA器械与放射健康中心许可使用，可访问： www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm284443.pdf。)

某些510(k)申报需要额外的临床和其他支持性数据。因此，必须完成其他机构要求和表格，才能获得批准。例如，如果您的设备进行了临床试验，则需要提交FDA表格3674（符合ClinicalTrials.gov数据登记库的认证）。此外，还有其他重要的FDA共识标准（FDA，2013）（符合性声明），例如FDA表格3654，标准数据报告（皮尔马泰奥，2014）。由于具体要求因设备而异，建议访问网站以获取更多信息和表格（FDA，2015k，2015b）。

3.3 上市前批准 应用 监管路径

上市前批准（PMA）是约1%的美国食品药品监督管理局申请人所采用的监管流程，规定于21 CFR 第814部分。PMA是新型高风险器械的监管路径，申请人必须向美国食品药品监督管理局证明其设备的安全性和有效性，才能合法将其投放商业市场。如果对对比器械进行彻底调查（包括提交513(g)信息请求）后，仍无法找到可用于确立实质等效性的对比器械，则需采用此途径。

PMA流程的标准费用远高于510(k)申报。首次申请PMA且年总收入或销售额低于≤3000万美元的申请人无需支付标准费用，小型企业费用也被免除。2013年的PMA申报费用为248,000美元，而小型企业在2013年提交PMA的费用约为标准费用的25%。PMA申报还可能产生其他费用，包括产品开发协议（PDP）、生物制品许可申请（BLA）以及再处理器械所需的上市前报告。这些费用涵盖多种申报，从2013年的30天通知费3968美元到BLA疗效补充的248,000美元不等，而小型企业需支付的费用可能为上述费用的25%至50%，具体取决于额外申报的类型（FDA, 2014b，第7页）。申请人应查阅FDA网站以获取当前费用信息。

3.3.1 PMA 类型

除了传统的PMA之外，某些特定类型的PMA申请可根据《联邦食品、药品和化妆品法》21 USC 379i(4)第737(4)节向美国食品药品监督管理局通知已获批准设备的变更。这些PMA申请类型包括专家小组跟踪补充、180天补充、实时补充、特殊 PMA补充（PMA‐S）、30天通知以及生产场地变更补充（FDA, 2008）。PMA法规21 CFR 814的B分章第814部分对修订和补充提供了更多详细信息。

通常，当使用适应症发生变化，因而需要额外的临床数据时，会使用专家小组跟踪补充。当已批准设备发生可能影响设备安全性或有效性的变更时，通常会提交180天补充申请。在许多情况下，非临床测试应已足够，但可能需要更深入的调查方法（美国食品药品监督管理局，2008）。

当设备发生变更，从而为现有设备产生新的用途或应用时，需要提交 PMA‐S申报。此类变更受21 CR 814.39(a)规定，包括灭菌程序、包装或标签的变更，这些变更可能是由于新的预期用途所致。“我们建议您仔细评估计划进行的任何变更是否需要提交PMA补充申请（21 CFR 814.39(a)）或30天通知（21 CFR 814.39(f)）”（美国食品药品监督管理局，2008，第4页）。

生产场地变更补充（180天补充）包含对先前指定用于制造、包装或以其他方式加工该设备的设施的变更（21 CFR 814.39）。美国食品药品监督管理局建议，无论该场地是否需要批准前检查，均应提交此补充申请（FDA, 2008）。“质量体系（QS）法规（21 CFR 第820部分）要求您建立系统，以记录和评估设计变更（21 CFR 820.30）。所有变更的评估应包括对设计或生产工艺变更的风险分析和验证（或适当时为确认），以及随后对是否需要进行监管提交的评估”（FDA, 2008，第4页）。林肯（2010） 提供了包含测试用例的医疗器械设计验证与确认方案的概述。PMA法规 21 CFR 814 的E分部描述了申请人通过批准后研究及其他类型的上市后监查和报告，持续监查和评估其产品的安全性与有效性的要求（美国FDA, 2008，第2页）。

3.3.2 提交前互动

美国食品药品监督管理局建议申请人在PMA提交之前利用提供全面监管协助的资源，以提高制造商提交的应用的质量和完整性（FDA, 2015l, 2014j）。器械与放射健康中心（CDRH）的小型制造商国际与消费者援助处（FDA, 2001）、产业与消费者教育处，或生物制品评价与研究中心（CBER）的制造商援助与技术培训科，均可为PMA提交提供有价值的通用信息。

大多数医疗器械将由FDA的下属机构CDRH进行审评。然而，如果 PMA申请涉及疫苗、血液或生物制品，则可能被送至CBER。如果产品是包含设备和生物成分的组合产品，则负责审评的监管机构为组合产品办公室。有关主要作用机制的确定及其带来的最大治疗益处所对应的机构管辖的详细信息，请参见FDA网站。结果将确定该产品的正确监管机构。

3.3.3 PMA食品药品监督管理局审查

PMA需经过RTA审查以及“受理”或“不受理”的决定。因此，PMA必须包含21 CFR 814.20和21 CFR 814.42(e)(e)（FDA，2012a）中列出的基本行政和详细科学要素，这些要素是美国食品药品监督管理局批准流程的关键输入。FDA项目时钟适用于上市前批准申请（PMA）（FDA，2015m）。

美国食品药品监督管理局拒绝受理PMA申请的若干条件包括：（1）不符合正在修订的《联邦食品、药品和化妆品法》第515(c)(1)(A)-(G)条；（2）遗漏814.20条款要求的项目；（3）在未获得美国食品药品监督管理局根据 814.1(c)作出决定的情况下，依据510(k)进行重复申报；（4）发现重大事实的虚假陈述；以及（5）遗漏21 CFR 第54部分要求的证明或披露声明（FDA，2012a）。

3.3.4 研究性器械豁免申报前提交

建议在提交研究性器械豁免（IDE）之前，与美国食品药品监督管理局举行正式指导会议：21 CFR 第812部分。有两种正式会议类型：（1）决定会议 [《联邦食品、药品和化妆品法案》513(a)(3)(D)条款] （用于确立设备预期用途有效性的临床试验研究设计要素）；以及（2）协议会议 FD& C Act 520(g)(7)（研究计划和临床方案）（FDA，2015n）。第513条款也可用于 PDP，而第520条款也可适用于符合条件的510(k)申报。早期协作和互动审查有助于促进实际IDE的可能批准。一般应在30天内收到美国食品药品监督管理局的回复，书面协议将成为FDA行政记录的一部分（FDA，2015n）。

3.4 I类医疗器械分类

I类医疗器械对使用者风险较低，因此需遵守一般控制、质量体系法规（ QSR），以及可能需要进行上述510(k)提交。据估计，近四分之三（ Naghshineh等人，2014年）至95%的I类医疗器械免除510(k)提交程序。若能对以下两个问题回答“是”，通常可获得510(k)豁免资格：（1）“您的设备对患者是否属于低风险？”；（2）“您的设备是否为已上市设备的变更 （实质等同）？”。然而，免除510(k)要求必须遵守一般控制及其他在医疗器械报告法规21 CFR第807部分E小节中规定的条件（FDA，2014k）。

E分部引用了针对实验室自建检测的特定故障或不良事件报告要求以及特殊协议，具体内容见21 CFR 803.50。新设备的参考限制可在与该新设备相关的三位数法规（涉及医疗专业设备分支）的8xx.9条款（21 CFR 862–692）以及产品代码的前三位数字中找到。

“一般控制规定，设备必须在质量保证程序下生产，适合其预期用途，适当包装并正确标签，且需进行FDA机构注册和器械列名。此外，还必须建立上市后监督和记录保存系统”（拉姆夫，2012；S15）。

一般控制适用于所有医疗器械，例如《联邦食品、药品和化妆品法》第510条中的再处理的一次性使用器械，而有关该设备的其他信息可在《联邦食品、药品和化妆品法》第 501–502、516、518–520节中查阅。一般控制适用于所有医疗器械，除非法规明确豁免。如果某设备被豁免其中一项

3.5 II类医疗器械

II类医疗器械的风险略高于I类，因此需要遵守一般控制、特殊控制以及前一节所述的510(k)提交（皮尔马泰奥，2014）。此外，制造商必须遵守质量体系法规，以监查产品设计、数据及其他标准，从而满足美国食品药品监督管理局的质量保证要求。遵守质量体系法规可建立对产品设计、数据及其他标准的监查，以实现美国食品药品监督管理局所要求的质量保证。如果能够对以下两个问题均回答“是”，通常即适用510(k)提交的监管路径：（1）“您的设备是否为对患者具有中等/适度风险的非侵入式设备？”；（2）“您的设备是否为与修正案后设备实质等效的变更？”。

特殊控制可能要求额外的标签要求、上市后监测、性能标准以及《联邦食品、药品和化妆品法》513(a)(1)(B)中规定的其他建议（美国食品药品监督管理局，2015c）。其他显著要求还包括生物相容性测试、确保与管路/连接的兼容性、专利登记和人因测试等（美国食品药品监督管理局，2014b）。

3.6 III类医疗器械

III类医疗器械是指新型设备或应用，需接受一般控制、特殊控制以及本章前面所述的上市前批准（皮尔马泰奥，2014）。这些额外的控制措施是因为该类设备 “对使用者具有高伤害风险，通常用于维持或支持生命、植入体内，或存在潜在的不合理疾病或伤害风险”（FDA，2015n，第7页）。因此，此类设备分类需进行临床评估以验证其安全性和有效性，并且必须获得机构审查委员会（IRB）（ 21 CFR 812.20）和美国食品药品监督管理局（FDA）（《联邦食品、药品和化妆品法》第513、515条，21 CFR 第814部分）的批准后方可开展试验。若成功，最终可获得市场批准。如果对以下两个问题的回答均为“是”，则通常需要走上市前批准（PMA）的监管路径：（1）“该设备是否为侵入式，因而对患者具有高风险？”；（2）“该设备是否为新型或重新用途化？”。

3.6.1 临床评估和IDE提交

III类医疗器械的开发和评估包含一定程度的临床调查。制造商或申办方可在美国根据美国食品药品监督管理局（FDA）的IDE法规（21 CFR 第812部分）开展临床调查以评估医疗器械。FDA

批准IDE申报后，允许启动对高风险器械的临床调查（美国食品药品监督管理局，2014“b）研究性器械豁免（IDE）允许设备用于临床研究，以收集安全性和有效性 的数据，支持PMA申请。在研究开始之前，美国食品药品监督管理局会颁发设备 使用许可。对尚未获得上市许可的医疗器械进行临床评估需要满足以下条件：1） 获得美国食品药品监督管理局或经批准的机构审查委员会的研究性器械豁免（ IDE）批准；2）所有患者的知情同意；3）标签上注明仅限研究使用；4）开展研究监查，并保存结果记录和报告”（拉姆夫，2012，第S16页）。

美国食品药品监督管理局要求，在涉及高风险器械的临床试验中，申办者需向每个试验地点的机构审查委员会（IRB）提交研究性器械豁免（IDE）申请（21 CFR 812.20）、研究计划（21 CFR 812.25）以及先前研究的报告（21 CFR 812.27），以留出充足的时间进行审查和批准（FDA，2015n）。获得批准后，申办者必须向试验地点的主要研究者提供所有临床试验信息。研究者必须同意相关条款并签署研究者协议。

III类医疗器械临床试验需要经过多个迭代步骤，包括招募和筛选合格的受试者。一旦研究性器械豁免（IDE）获得批准，必须满足大量最低要求，才能成功开展III类医疗器械的临床试验。由于新型器械在通过PMA路径时需提交 IDE，其具体要求差异较大，因此难以全面涵盖所有细节。然而，完成美国食品药品监督管理局的主要要求后，即可推进研究工作。这些要求包括以下内容：

• 标签 – 根据研究性器械豁免（IDE）法规 21 CFR 812.5 对调查用器械的特殊“注意”标签；
• 分发 – 根据 21 CFR 812.43(b) 将调查用器械有限分发给合格的研究人员；
• 知情同意 – 人体受试者保护及根据 21 CFR 50 签署的知情同意；
• 监查 – 所有研究均需进行监查，主要出于两个原因：保护受试者以及确保遵守 21 CFR 812.46 的要求；
• 禁止事项 – 根据 21 CFR 812.7，研究不得用于设备的商业化、推广或对试验用设备进行虚假陈述；以及
• 记录和报告 — 申办方对研究者、机构审查委员会（IRB）和美国食品药品监督管理局的记录保存和报告要求，依据 CFR 0812.140、812.150 (FDA，2015n)。

总之，PMA提交主要涉及研究性器械豁免（IDE）及随后的临床调查，有关IDE之前、IDE期间以及设备获准上市后的详细信息超出了本文档的范围。利用预审会议、预IDE以及其他与美国食品药品监督管理局的积极互动，可以获得充分的指导，以理解、记录并遵守相关法规，从而实现成功的商业产品上市。请查阅FDA网站，www.fda.gov，获取有关该设备的最新和具体信息。

3.7 总结

本章已说明，上市前通知程序可引导申请人确定设备分类，这一要素可帮助申请人在准备和提交支持新型医疗器械申请的文件材料时明确后续所有操作。该程序使制造申请人能够寻找对比器械，以确立实质性等效，从而进行 510(k)提交。或者，该程序确认该设备为新型，因此申请人必须提交PMA。

定义

• 医疗器械分类 在美国，I类代表低风险，II类代表中等风险，III类代表高风险。
• 上市前通知510(k) 针对美国I类（豁免）和II类产品的一种特定监管路径，该路径参照《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）第510(k)节进行医疗器械提交
• 上市前通知程序 一种整体性的监管控制流程，旨在实现产品在美国市场的 clearance，其组成部分适用于一般控制，指导医疗器械分类，并帮助申请人和监管机构确定新设备的参照器械
• 公认共识标准 来自国际组织并被认可的标准，用于促进安全性及有效性，通常适用于需要加强控制和/或临床试验的设备类别
• 拒绝接受（RTA） 一项法规判定，指医疗器械申报未满足最低要求（如既定的申报要求和/或费用要求），需采取相应措施
• 实质性等效 510(k) 监管路径的一部分，该申报基于已有的医疗器械（也称为对比器械）