Brain：卒中后第一年失语症的恢复（含代码）

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大多数卒中后出现失语症的患者都会在一定程度上恢复,主要恢复发生在第一年。这个恢复过程的性质和时间进程仍未完全明确,特别是其与病灶位置和范围的依赖关系(这是预后的最重要决定因素)。本研究旨在全面描述卒中后首年失语症的恢复模式。

我们招募了334名左半球幕上缺血性或出血性急性卒中患者,并在5天内使用快速失语症量表(QAB)评估其言语和语言功能。在这个初始时间点,218名患者表现出失语症。对失语症患者进行纵向随访,在卒中后1个月、3个月和1年时尽可能进行言语和语言评估。根据急性期临床MRI或CT影像手动描绘病灶。将有无失语症的患者分为13组,每组患者具有相似的、常见的脑损伤模式。然后根据组别(即病灶位置和范围)和言语/语言领域(总体语言功能、词汇理解、句子理解、词语查找、语法构建、语音编码、言语运动程序设计、言语运动执行和阅读)研究恢复轨迹。

我们发现失语症是动态的、多维的和渐进的,失语症亚型或流畅性等二元概念的解释作用有限。额叶局限性病变的患者恢复良好,这与一些先前的观察一致。更令人惊讶的是,大多数额叶病变延伸至顶叶或颞叶的患者也恢复良好,局限于颞叶、颞顶叶或顶叶的患者也是如此。只有在大脑中动脉供血区域广泛受损或颞顶叶广泛受损的患者中,持续的中度或重度缺陷才较为常见。不同言语/语言领域在恢复速度和与整体语言功能的关系方面存在显著差异,这表明特定领域在语言网络中冗余表征的程度不同,而不是依赖于专门的皮质基质。

我们的发现具有直接的临床应用价值,它将使临床医生能够根据急性期可观察到的神经系统因素,估计个别患者可能的恢复过程以及这些预测的不确定性。本文发表在Brain杂志。

关键词：失语症、卒中脑血管意外、缺血性卒中、失语症、语言、言语

引言

失语症是卒中最常见和最具致残性的后果之一。幸运的是,大多数卒中患者的言语和语言功能会随时间恢复。恢复呈减速时间过程,早期恢复最显著,然后变化速度减慢。几十年的研究已经确定,恢复程度或预后的主要预测因素是病灶位置和范围,特别是关键后侧裂周围区域的病灶范围。相比之下,年龄、性别、利手和教育等人口学因素的预测价值很小。

尽管对卒中后失语症恢复的研究富有成效,但将已有认识转化为临床实践仍然具有挑战性,特别是在准确预后方面。这对于教育患者和照护者以及规划康复服务很重要。本研究的总体目标是对恢复模式进行清晰和全面的描述,使临床医生能够回答每天在世界各地卒中病房出现的一个紧迫问题:对于特定的脑损伤模式,言语和语言缺陷在多大程度上可望随时间恢复?

由于多种原因,这个问题在实践中很难回答。大多数比较不同失语症患者恢复轨迹的研究都是根据初始严重程度或初始失语症亚型来划分患者。然而,初始严重程度会受到医疗因素和初始测试精确时间的强烈影响,而这通常与这些因素相互混淆。失语症亚型并非自然类别,部分因为这个原因,它们可能高度动态,特别是在卒中早期阶段。初始严重程度和亚型确实依赖于病灶位置,但这些关系远非简单明了。因此,初始严重程度和亚型并非最佳组织原则,因为恢复潜力的生物学决定因素最终是神经解剖学的。

一些研究调查了全部或部分由病灶位置定义的失语症患者群组的恢复情况。这些研究非常有启发性,但都样本量相对较小,大多数只研究了一两个不同病灶部位的患者,没有任何研究对一系列不同损伤模式进行全面和比较性描述。其他研究调查了特定脑区损伤的预测价值,特别是后侧裂周围区域。虽然这些研究已经确定了后侧裂周围皮质在决定失语症预后中的关键作用(这与其他信息来源一致),但数据的呈现方式并不能让临床医生确定特定病灶位置患者的可能预后。

目前研究的另一个局限性是很少详细描述失语症随时间变化的性质。大多数研究报告了整体失语症严重程度的结果指标,在一些最大规模的研究中,这些指标相当粗略。全局性指标可能具有误导性,因为它们无法捕捉个体间的重要差异。一些研究从失语症亚型的转变角度描述恢复,这受到限制是因为亚型内部存在很大差异。其他研究分别报告了表达性和接受性语言功能的恢复,有时还交叉涉及书面和口语模式。相对较少的研究描述了特定语言领域表现的变化模式,通常样本量较小,或针对特定类型的患者,或针对单一语言功能方面,或不考虑病灶位置。理解很少被细分为词汇理解和句子理解(但参见Selnes等人的研究),在研究恢复时,构音失用症(AoS)和构音障碍几乎从未被描述并与其他言语产出缺陷联系起来考虑(但参见Hybbinette等人的研究)。

本研究旨在通过提供对一个大型且具有代表性的卒中后失语症患者队列的恢复模式的全面描述来填补这些空白,从预后的基本决定因素(病灶位置和范围)的角度进行组织。我们在卒中后1-5天、1个月、3个月和1年四个时间点描述言语和语言功能。描述了13种常见解剖损伤模式(其中11种与失语症相关)在多个言语和语言领域的恢复轨迹。然后我们讨论了我们的发现对理解恢复的潜在机制的启示。

材料和方法

参与者

共有334人参与研究:218名失语症患者和116名非失语症患者(图1A)。表1显示了人口统计学和关键病史数据。在2016年末至2020年初的3.3年期间,我们通过工作日参加"卒中会诊"和审查电子病历,考虑纳入范德比尔特大学医学中心(VUMC)范德比尔特卒中和脑血管中心就诊的所有患者。我们的纳入标准是:

(i)主要局限于左半球幕上区域的急性缺血性或出血性卒中,或有明确指示右半球语言优势的右半球卒中伴失语症;

(ii)年龄18-90岁;

(iii)梗塞至少1立方厘米,除了(a)丘脑梗塞不论范围大小均纳入;(b)从数据收集约21个月后开始,基底节和/或皮质下白质梗塞仅在超过约6立方厘米时纳入。

我们的排除标准是:(i)昏迷且预后严重;(ii)发病前英语不流利(注意只要英语流利就可以包括非母语者);(iii)既往有症状性卒中显著影响语言区域或同源区域、神经退行性疾病或任何其他影响语言或认知的神经系统疾病;(iv)重性精神障碍;(v)严重到足以干扰研究参与的物质滥用。如图1A所示,1055名患者符合第一个纳入标准并进行了纳入评估,493名患者符合所有纳入和排除标准。在这493名患者中,401名由言语语言病理学家(J.L.E.、S.M.S.或C.F.O.)在床边接触要求同意;其余92名被遗漏,主要是由于周末、节假日或非常轻微病例的快速出院。在接触的401名患者中,354名患者或其法定授权代表(88%)书面同意参与研究。我们的研究是按照1964年《赫尔辛基宣言》的原则进行的,并获得了VUMC机构审查委员会的批准。

图1: 方法学细节

(A) 研究队列。纳入的患者组别用绿色显示,排除的组别用灰色显示。

(B) QAB量表的示例幻灯片。

(C) DWI、FLAIR和CT图像上手动病灶描绘的示例。

(D) 语义判断(暖色)和押韵判断(冷色)范式的激活图。数据来自参考文献66(n=16,体素水平阈值:P<0.005;基于置换分析的簇范围校正至P<0.05)。基于这些数据,颞叶和顶叶语言区域被分为背侧和腹侧通路;注意虽然角回位于顶叶,但它是腹侧通路区域。

(E) 所有病灶图像的成对相似性矩阵。患者按最终分组排序,然后按病灶范围(升序)排序。组别用白色矩形标示。F-=额叶,范围较小;F+d=额叶,范围较大但保留腹侧通路;F+v=额叶,范围较大并影响腹侧通路;FTP=完全或近乎完全侧裂周围;TP-=颞叶或颞顶叶,范围较小;TP+=颞叶或颞顶叶,范围较大;P=顶叶;VT=腹侧颞叶;BG=基底节;M=中线;Th=丘脑;O=枕叶;R=罗兰区;NA=以上都不是。

(F) 各组病灶范围的小提琴图。白色圆圈=中位数;粗线=四分位距(IQR);细线=1.5×IQR。

表1: 人口统计学和病史数据

注: A=亚裔;Am=双手灵巧;B=黑人;F=女性;H=夏威夷原住民;L=左利手;M=男性;R=右利手;W=白人。

共有316名患者能够在卒中后前5天内进行测试(时间点1,T1),"可测试"定义为"能够保持清醒、维持注意力并尝试执行指令,可能有一些注意力分散"。这316名接受测试的患者全部纳入研究:根据临床判断,200人有失语症,116人无失语症,诊断失语症的阈值是言语语言病理学家评估认为缺陷程度足以在出院时建议接受言语语言服务。3名患者在同意后拒绝完成初始评估并被排除在研究之外,35名患者在前5天内一直无法测试。其中,18人后来接受了测试并被纳入研究,而17人从未接受测试因此被排除。

我们努力为所有初始评估有失语症的患者和所有无法测试的患者(推测可能有失语症)在1个月(时间点2,T2)、3个月(时间点3,T3)和1年(时间点4,T4)获得随访语言评估。我们总共获得了121名患者的一个或多个随访时间点:初始失语症200名患者中的103名(52%)和初始无法测试35名患者中的18名(51%);这些比例没有差异。

共获得589次评估。316次T1评估在中位数第3天获得(平均2.7±1.3标准差天;众数2;范围0-7天,但注意只有5次评估在1-5天范围之外获得);101次T2评估在中位数第35天获得(平均35.5±8.2天;范围12-55天);98次T3评估在中位数第97.5天获得(平均100.7±11.8天;范围84-141天);74次T4评估在中位数第381天获得(平均410.8±71.6天;范围360-665天;注意由于新冠疫情,12次T4评估在15个月后获得)。

在初始评估有失语症或初始无法测试的235名患者中,78名患者在卒中后第一年全程参与(这并不一定意味着获得了所有四个时间点;由于情况原因有些时间点缺失)。其余患者要么在获得一个或多个随访时间点后终止(43名患者),要么在未获得任何随访时间点时终止(114名患者),原因如下:35名患者(15%)住得太远(超过2小时车程),50名患者(21%)在某个时点无法联系,33名患者(14%)在某个时点拒绝进一步参与,15名患者(6%)去世,19名患者(8%)因重大健康问题或转入临终关怀而无法继续参与,2名患者(1%)出现影响语言功能的新发卒中,3名患者(1%)因其他原因终止。

言语/语言评估

使用QAB在每个时间点评估言语和语言功能(图1B),这是我们专门为本研究设计的。简而言之,QAB旨在约15分钟内提供可靠和多维的语言功能评估,弥补耗时的综合测验和提供有限个体缺陷详情的快速筛查工具之间的差距。QAB由8个分测验组成,每个分测验包含探测不同语言领域的项目,难度不同,并采用分级评分系统以最大化每个项目的信息量。QAB有三种等效形式,以在纵向研究个体时最小化项目重复。

从8个分测验中得出多个总结指标,构成语言功能的多维度概况,量化核心语言领域的优势和劣势。在本研究中,我们报告9个总结指标:整体语言功能、词汇理解、句子理解、词语查找、语法构建、语音编码、言语运动程序设计、言语运动执行和阅读。大多数之前已详细描述过,但我们在本研究中增加了语音编码和言语运动执行的总结指标。语音编码通过连续言语中语音性错语的普遍性和严重程度来操作化,作为连续言语样本评定的一部分在0-4量表上评定(0=严重,1=显著,2=中等,3=轻微,4=正常)。言语运动执行通过构音障碍的程度来操作化,作为运动言语分测验的一部分进行评定。我们不报告一个QAB总结指标—重复—因为它缺乏特异性,会受到多个阶段缺陷的影响。

在输出有限的患者中可能缺失几项概要指标，即音系编码、言语运动程序设计和言语运动执行。当这些指标无法评分时,将其视为"缺失"而非零分。对于基线阅读能力有限的四名患者无法评估其阅读能力，在这种情况下，QAB总分仅基于口语测量指标计算。

如先前所述（引文56），所有QAB概要指标都与广泛使用的西方失语症测验修订版(WAB-R)具有很强的同期效度，并且根据Cicchetti的指导原则，所有指标都具有优秀的评分者间信度。所有QAB概要指标的重测信度从良好到优秀不等。只有词语理解和句子理解这两项指标的信度为良好而非优秀。因此，对于大多数随访评估(273次中的215次，从数据收集开始约14个月后开始)，我们通过使用两种不同形式的项目，将词语理解和句子理解项目的数量增加一倍。根据心理测量学计算，这将这些指标的信度从良好提高到优秀(两项指标的组内相关系数都增加到0.83)。

在叙述性描述结果时，有时需要描述不同程度的严重性；在这种情况下，我们根据以下标准使用术语：严重(分数<5.0)；中度(5.0≤分数<7.5)；轻度(7.5≤分数<8.9)。这些范围基于WAB-R失语商中使用的这些术语。分数≥8.9被描述为"恢复"，但这并不意味着完全没有残留缺陷；相反，它反映了在QAB上区分有无失语症个体时具有最佳敏感性和特异性的临界值。

所有语言评估都由经认证的言语-语言病理学家(J.L.E.、S.M.S.或C.F.O.)进行。所有急性期评估都在床边进行，大多数随访评估在VUMC、住院康复机构或个人家中进行。每次评估都使用Marantz PMD661专业便携式闪存录音机录音，并使用GoPro HERO3+或HERO6摄像。在Covid-19疫情爆发后，17次随访评估通过Zoom远程视频会议进行。

从录音中转录和评分会话内容。每位患者的言语和语言评估的转录和评分都在4-6位作者(始终包括前四位作者)的共识会议中进行全面审查和编辑。这些共识会议在所有数据收集完成后进行。参与研究的人员了解患者的纵向轨迹和病变位置；然而，我们尽一切努力客观地评分每次评估，并记录发生或未发生的任何变化。我们选择这种方法是因为很难做到对时间点进行盲法，因为在每个时间点使用的视频数据是在不同的物理位置(如床边、家中)录制的。此外，我们发现通过在纵向背景下考虑每次评估，我们能够更好地理解每个人不断发展的表现，从而更准确地评分他们的评估。

神经影像学

在常规临床护理过程中获得MRI或CT影像。对于纳入的334名患者中的每一位，按以下降序优先选择用于描绘病变的研究：(i)在VUMC获得的第一次MRI；(ii)在外院获得的第一次MRI；(iii)在VUMC获得的可见病变的第一次CT；(iv)在外院获得的可见病变的第一次CT。270名患者使用MRI，62名患者使用CT，而1名患者的病变在任何扫描中都不能清晰可见，1名患者未进行任何影像检查。

审查了卒中后前30天内获得的所有影像，以确定病变范围是否增加或初始影像研究后是否出现任何新病变。12名患者出现这种情况。其中3名患者的初始病变扩大发生在获得语言评估之后，且没有随访数据；因此，在我们的分析中使用了扩大前的初始病变。对于其他9名患者，临床病程审查表明病变扩大发生在语言评估之前，因此在我们的分析中使用了扩大后的病变。

使用运行在Linux工作站上的ITK-SNAP 3.6.0版本手动描绘病变(图1C)。神经放射科医师(L.T.D.)为描绘病变的研究人员提供培训，并在必要时就具体病例提供意见。缺血性卒中通常在弥散加权成像(DWI)上描绘，但查看表观扩散系数(ADC)图像以确保DWI上的高信号与受限扩散相关，同时也考虑液体衰减反转恢复(FLAIR)、T2和T2加权图像。出血通常在FLAIR上描绘；不包括周围水肿。同样，根据需要考虑其他模态，尤其是T2。

使用SPM12中的参数仿射变换将DWI图像与FLAIR图像配准；这比标准的6参数方法效果更好，因为它能更好地解决弥散加权图像的变形问题。使用SPM12中实现的统一分段将FLAIR图像分段并变形到蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间。在标准化之前，使用对侧半球的健康组织替换病变(对映标准化)，这是用MATLAB R2019a中的内部代码实现的。CT图像采用相同方法进行标准化；在将数值移至正值范围、将原点设置为图像质心后，使用统一分段算法获得了良好的标准化结果，在某些情况下还需要去除颅骨。对于许多使用本研究中临床图像的患者来说，配准和/或标准化效果不佳或完全失败；这些问题通过各种策略逐案处理，最终所有图像都得到了充分的配准和标准化。

基于病变的分组

为了研究恢复轨迹如何依赖于病变位置和范围，我们仅根据患者的病变将其分为13组，而不参考言语和语言数据。目的是定义具有相似病变的个体组，反映缺血性或出血性卒中损伤的常见分布。

首先，我们计算每对患者病变图像x和y之间的相似度指标s，如下所示：

第一项是平滑病灶图像所有体素的加权Jaccard相似系数。第二项是反向病灶图像的加权Jaccard相似系数的10次方;与该项相乘的效果是对较大病灶患者之间的非重叠部分进行惩罚,这产生了一个更直观满意的相似性指标。

接下来,我们使用MATLAB函数'linkage'中实现的聚集式层次聚类来识别具有代表性的病灶簇,采用算术平均的非加权配对组方法(也探索了其他算法)。然而,没有发现任何自动方法能够产生在关键解剖特征方面区分的直观连贯的患者组别。因此,我们使用层次聚类树作为起点,但随后手动将个体分类到各组中,同时考虑语言网络的功能解剖学。

特别是,我们受到背侧和腹侧通路概念的指导,这些通路已被证明在描述失语症患者时具有解释价值。我们先前的功能成像研究,与许多以前的工作一致,显示了下额回(IFG)中的核心额叶语言区域,以及沿上颞沟(STS)长度的核心颞顶叶语言区域。这个颞顶叶语言区域属于腹侧通路,包括其延伸至角回的部分(图1D)。此外,在缘上回和腹侧前中央回有参与言语产出语音编码的语言区域;这些区域属于背侧通路(图1D)。

因此,参照这一模型定义了基于病灶的患者组别(表2)。例如,将腹侧通路颞顶叶区域病灶的患者与背侧通路顶叶区域损伤的患者区分开来(图1D)。13个组别的解剖标准在"结果"部分有更详细的描述。在332名有病灶图像的患者中,297名患者(89%)被分配到13个组别之一,而35名患者有不符合任何组别标准的特异性损伤模式。

表2 基于病灶的分组

按组别分配然后按病灶范围(升序)排序的所有个体病灶图像之间的相似性矩阵如图1E所示。13个组别各自的连贯性可以很容易观察到。每个组别的病灶范围分布如图1F所示。注意,在基于病灶范围区分组别的情况下,范围有一些重叠;这是因为分组是基于相关语言区域的损伤程度,而不是简单地基于总病灶范围。

为了展示每个组的代表性个体，通过评估属于该组的所有可能的四人组合，并选择能够最大化未被选中的患者与四名代表性患者中与其最相似者之间相似度中位数的四人组合，从每个组中确定了四名客观代表性患者。

统计分析

模型拟合

分别对在急性期时间点获得的整体语言功能和表征不同言语和语言领域的八个分项评分的初始评分进行建模。我们使用MATLAB中的'fitlm'函数拟合线性模型。在每个模型中,因变量是初始评分,自变量包括病灶位置(即13个基于病灶定义的组别之一,或都不属于),病灶范围(指定为2次多项式),卒中类型(缺血性或出血性),年龄,性别,利手和教育程度。

对整体语言功能和八个特定领域分项评分的恢复也分别进行建模。我们使用MATLAB中的'fitlme'函数拟合线性混合效应模型来建模随时间的变化。观察值由连续时间点对组成,将参与者身份作为随机效应纳入。因变量是连续时间点获得的评分之间的差异。自变量包括病灶位置、病灶范围(指定为2次多项式)、前一评分(即构成时间点对的较早时间点的评分,指定为2次多项式)、时间点对(即T1-T2、T2-T3或T3-T4)、卒中类型、年龄、性别、利手和教育程度。

在恢复模型中,因变量(评分之间的差异)使用反双曲正弦函数进行如下转换:

这种转换(本质上是抑制高值)的理由是减少异方差性,因为当起始评分较低时方差较大,因为较低的起始评分意味着有更大的改善空间。注意,我们采用建模评分变化而不是直接建模评分的方法,是因为变化对前一评分的强烈依赖性,这在具有多个时间点的模型中无法通过随机斜率很好地建模。

当患者在T1时无法测试(偶尔在T2时也是),QAB整体评分被估算为零,而所有分项评分被视为缺失。当由于情况原因缺失T2或T3时间点,且这些时间点被获得的时间点包围时,在模型拟合前对这些时间点进行估算,方法是将缺失时间点的值设定为所有获得全部三个相关时间点的患者计算出的两端之间的相对距离平均值。在枕叶和罗兰区组中,失语症患者很少,且只有一名有随访数据,因此这名患者被排除在模型之外。

我们构建了单独的模型,将患者在时间点之间接受的言语语言治疗程度作为额外的自变量纳入。对言语语言治疗的潜在效应使用单独的模型进行评估,因为我们只在273次随访评估中的215次获得了这一信息(从数据收集开始约14个月后开始)。

对于初始评分模型和恢复模型,通过比较完整和简化模型的似然比检验来评估统计显著性。还使用似然比统计估计不同模型解释的方差。

按组别的轨迹

根据基于病灶定义的组别绘制每个言语/语言测量指标的恢复轨迹。虽然只绘制实际获得的数据,但为了估计均值和方差,需要估算缺失的时间点。这是通过使用拟合模型对在任何时间点终止的患者进行时间向前预测来完成的。构建类似的模型来预测时间点之间的前期恢复(即使用较早的评分作为因变量,较晚的评分作为自变量),并用于在患者在恢复早期无法测试的情况下向前预测较早时间点。从估算数据估计均值。通过创建100个包含随机预测误差的估算数据集,然后获取100次迭代的中位数方差来估计方差。初始无法测试的患者在计算均值和方差时被计算两次,以模拟约一半初始无法测试但推测有失语症的患者的贡献,这些患者因从未获得任何数据而被排除在研究之外。

组内病灶位置或范围的影响

我们拟合组内模型来确定初始评分、最终评分或比例恢复是否在病灶组内随病灶位置或范围的不同而不同。最终评分的分析仅基于至少获得一个随访时间点(T2、T3或T4)的患者(这意味着这些是失语症患者,因为我们没有从初始无失语症的患者获得随访数据)。比例恢复的分析仅基于至少获得两个可测试时间点(同样意味着这些是失语症患者)且初始评分≤8的患者(因为当评分接近上限时,比例恢复变得无意义)。比例恢复在初始和最终时间点(T1、T4)之间计算。对于全部三个测量指标,所有缺失时间点都使用估算评分。病灶位置通过计算每个患者病灶的质心,对每个组内这些3D质心进行主成分分析,然后根据捕获最大方差轴的第一主成分来总结每个患者的病灶位置,从而降为标量变量。对于每个组别(11个组别,因为两个组别很少出现失语症)、言语语言领域和测量指标(初始、最终、比例恢复),拟合线性模型来确定所研究的测量指标是否受病灶位置和/或病灶范围的影响。使用错误发现率程序对这样获得的297个P值进行多重比较校正。

言语/语言领域之间的比较

为了探索特定言语/语言领域的表现如何与整体语言功能相关,我们在二维空间中绘制所有患者的轨迹,该空间由一轴上的整体语言功能和另一轴上的每个言语/语言领域轮流定义。虽然每个言语/语言领域的总结评分都对整体评分有贡献,但这项分析仍然提供了对不同领域在可以与其他领域分离的程度上的差异的见解。

结果

初始评估

在研究纳入的334名个体中,218人表现出失语症,包括在卒中后即刻期接受测试的200名患者和急性期无法测试但后来在随访中发现有失语症的18名患者。在失语症患者中,初始严重程度范围广泛(QAB整体平均分=5.8±2.7,范围=0-9.8)。在急性期可测试的患者中,获得随访数据的患者(整体平均分=5.6±2.7)与未获得随访数据的患者(整体平均分=6.1±2.7,t(198)=1.31,P=0.19)的初始失语症严重程度无差异。这表明纵向数据集是符合纳入和排除标准的患者的代表性样本。

其余116名个体根据临床印象无失语症,一般表现接近上限(QAB整体平均分=9.3±0.5,范围7.4-10.0)。注意一些非失语症个体在某些分测验中出现的错误反映了构音障碍或非特异性卒中后认知因素。

以病灶位置、病灶范围、卒中类型和人口统计学因素为自变量的初始严重程度(QAB整体)线性模型解释了59.5%的方差(补充表1)。这些方差几乎完全由病灶位置[χ2(13)=59.1,P<0.0001]和范围[χ2(2)=26.3,P<0.0001]解释;这两个病灶因素共同解释了相比无病灶变量模型(仅解释1.5%的方差)额外58.0%的方差。F+d、F+v、FTP和TP+组的初始评分最低,O和R组最高(见表2组别标签定义),在数据范围的大部分区间内,较大的病灶与较低的初始评分相关。年龄有轻微负效应[β每年-0.03,χ2(1)=14.2,P=0.0002,Δr2=1.8%],出血性卒中有轻微负效应[β=-0.97,χ2(1)=10.7,P=0.0011,Δr2=1.3%]。性别(P=0.26)、利手(P=0.27)和教育程度(P=0.18)无效应。

对于八个特定领域的分项评分(补充表2),病灶位置和范围同样解释了大部分可解释的方差,其他因素的效应很小或无效应。值得注意的是,在人口统计学因素中,词汇理解和句子理解分项评分最受年龄影响,而句子理解和阅读分项评分最依赖于教育程度。

恢复轨迹

获得了121名失语症患者的纵向数据。以病灶位置、病灶范围、前一评分、时间点、卒中类型和人口统计学因素为自变量的整体恢复(QAB整体)线性混合效应模型解释了59.2%的方差(补充表3)。恢复强烈地受前一评分预测[χ2(2)=133.6,P<0.0001],前一评分越低改善越大,也受时间点影响[χ2(2)=13.3,P=0.0013]:恢复呈减速趋势,这已多次被观察到,1-5天至1个月之间恢复最大,其次是1个月至3个月之间,然后是3个月至1年之间,尽管这些间隔逐渐延长。这两个因素共同解释了相比排除这些因素的模型额外44.9%的方差。然而,病灶位置[χ2(11)=42.2,P<0.0001]和范围[χ2(2)=5.38,P=0.043]也有显著贡献。这两个病灶变量共同解释了相比无病灶变量模型额外12.1%的方差。F-、F+d、F+v、P和M组获得最大改善;FTP和TP+组获得最小改善(见表2组别标签定义);较小的病灶与较大的改善相关。恢复不依赖于卒中类型(P=0.12)、年龄(P=0.20)、性别(P=0.71)、利手(P=0.22)或教育程度(P=0.067)。

对于八个特定领域的分项评分(补充表4),前一评分和时间点同样解释了大部分方差,但病灶位置和范围也对大多数分项评分的恢复有贡献(除了言语运动执行),而其他研究的因素显示很小或无效应。

患者在1-5天至1个月之间每周接受107.4±108.8分钟(范围0-360分钟)的言语语言治疗,1个月至3个月之间80.5±77.6分钟(范围0-300分钟),3个月至1年之间33.6±50.3分钟(范围0-205分钟)。接受的言语语言治疗量不能预测恢复[χ2(1)=0.12;P=0.73]。

按病灶位置和范围的恢复模式

现将描述13个基于病灶定义的组别的恢复轨迹。注意除非特别说明,在任何言语/语言领域,病灶位置或范围对初始评分、最终评分或比例恢复的"组内"效应都很少见,这些效应都不显著。

额叶,范围较小:F-

有29名患者具有相对局限性的额叶病灶(图2A)。最大病灶重叠(29名患者中的18名)观察到在前腹侧前中央回。虽然大多数患者至少有一些下额回受累,但这些较小的额叶病灶更可能定位于布洛卡区后方的腹侧前中央区,而不是布洛卡区本身。29名患者中,23名在初始评估时有失语症。在初始时间点,严重程度范围广泛,但恢复invariably迅速,到1个月时,除两名患者外所有患者的评分都在轻度至恢复范围内。一些患者早期有词汇理解缺陷,但到1个月时所有人都接近上限。句子理解、词语查找和语法构建与整体语言功能一致地恢复。语音性错语通常不存在,但当存在时通常是轻度的且常常恢复。构音失用症在急性期出现在12名患者(41%);另有1名由于输出有限无法评分构音失用症。这12名患者中有6名获得随访数据;3名构音失用症有改善但在1年时仍有轻度构音失用症,1名在1年时完全恢复,2名在整年中保持轻度评级。构音障碍在急性期出现在9名患者(另有1名由于构音失用症无法评分构音障碍),但到1个月时,只有1名患者仍有构音障碍。大声阅读与整体语言功能一致地恢复。

图2额叶损伤患者的恢复轨迹。

(A) F- 组患者(n = 29)。左侧：显示了病灶叠加图；色标的最大值对应该组中的患者数量。其下方显示了四个具有代表性的个体临床扫描图像，其中手动描绘的病灶以黄色标示。正如正文所述，这四个个体客观上代表了该组的特征。右侧：展示了观察到的QAB评分：首先是总体评分，然后是各个分项评分，包括词语理解("word comp")、句子理解("sentence comp")、词语寻找、语法构建("gram constr")、语音编码("phonological enc")、言语运动程序设计("speech mot prog"，即无构音障碍)、言语运动执行("speech mot exec"，即无构音困难)和阅读。圆圈表示在初始时间点经临床判断为失语的患者，三角形表示在初始时间点未出现失语的患者。颜色为任意选择。实线连接时间上相邻的观察点，虚线连接之间有数据插补的观察点。粗灰线表示组平均值，灰色阴影区域表示平均值两侧各一个标准差的范围，即该组中约68%的患者预期会落在阴影区域内。为了提高可读性，对于语音编码、言语运动程序设计和言语运动执行这些采用五分制评分的指标，评分进行了轻微的随机抖动（jitter）处理。

(B) F+d组患者(n = 22)。(C) F+v组患者(n = 14)。(D) FTP组患者(n = 15)。一名推测为右半球语言优势的患者用灰色标记表示，且未计入平均值和方差估计。

额叶,范围较大,但保留腹侧通路:F+d

这组22名患者有较大的额叶病灶,大多延伸至前顶叶,常影响参与语音编码的背侧语言区域(图2B)。关键的是,在这组中,上颞沟和角回的腹侧通路语言区域基本得到保留。最大病灶重叠再次观察到在前腹侧前中央回,但在这组中,22名患者中有21名的病灶在该处重叠。所有22名患者在急性期都有失语症(虽然3名无法测试),多数为重度,少数在中度范围。恢复比前一组慢,但稳定,到1年时,大多数患者的语言功能恢复到轻度至中度范围。词汇理解在急性期变异较大但除一名患者外到1个月时都接近上限。句子理解、词语查找和语法构建与整体语言功能一致地恢复。约一半患者出现语音性错语,严重程度差异大,且这些错语仅有最小程度的改善。构音失用症在急性期出现在8名患者中,但通常随时间改善,在获得随访数据的6名患者中,在一年内恢复至轻度或完全恢复。另有8名患者由于言语输出有限或无法测试而无法评估构音失用症。这8名患者中有5名获得随访,都有构音失用症,3名在1年时仍有中度构音失用症。构音障碍在急性期出现在7名患者中,另有7名无法测试或评分。构音障碍通常快速缓解,到1年时,只有2名患者有轻度构音障碍。大声阅读与整体语言功能一致地恢复。

额叶,范围较大,影响腹侧通路:F+v

这组14名患者有较大的额叶病灶,超出额叶范围,显著影响上颞沟和/或角回的腹侧通路语言区域(图2C)。最大病灶重叠(14名患者中的12名)在岛叶和邻近的额盖区。恢复模式在许多方面与F+d组相似。所有14名患者在急性期都有失语症(虽然2名无法测试),除1名外都是重度。恢复稳定,到1年时,大多数患者的失语症在轻度至中度范围。词汇理解损害较为持续,3名患者在1个月时显示缺陷,但到1年时都接近上限。句子理解、词语查找和语法构建与整体语言功能一致地恢复。所有患者都出现语音性错语,这些错语往往只有最小程度的恢复。构音失用症在急性期出现在7名患者中,在这些患者中往往有改善但在获得随访的患者中没有完全缓解。另有4名患者无法测试或评分;其中3名在1个月随访时无构音失用症。只有3名患者在急性期有构音障碍;2名无法测试的患者在1个月随访时无构音障碍。大声阅读与整体语言功能一致地恢复。

完全侧裂周围:FTP

这15名患者有广泛病灶,显著影响额叶、颞叶和顶叶侧裂周围皮质(图2D)。病灶在额盖和后上颞回完全重叠。所有15名患者在急性期都有失语症(7名无法测试,3名在1个月时也无法测试),除了1名左利手患者外,所有患者初始都是重度,该左利手患者尽管大脑中动脉区域完全损毁但只有轻度失语症,这只能用右半球语言优势来解释。撇开这名右侧化患者不谈,这组的恢复只有适度,到1年时除2名患者外都保持重度。即使词汇理解也保持受损,5名患者在3个月或1年时显示显著缺陷。句子理解、词语查找和语法构建的改善最多也只是适度。大多数患者出现语音性错语,这些错语只是有时改善。应当注意的是,5名患者从未产生可评分的言语样本,因此未能对语音性错语进行评分。在急性期可评估构音失用症的7名患者中,呈现双峰分布,3名患者表现为重度构音失用症,4名完全无构音失用症(包括推测为右侧化的患者)。在8名无法评估构音失用症的患者中,7名获得随访,6名在随访时有构音失用症,严重程度不一。在我们使用的五分制量表上,没有任何患者在任何时间点的构音失用症有改善,但我们确实观察到大多数患者有非常轻微的改善,但未跨越评分边界。构音障碍通常是轻度但持续的,或者不存在。大声阅读通常保持严重受损,但有几名患者在大声阅读能力方面相对保留。

颞叶或颞顶叶,范围较小:TP-

有22名患者在腹侧通路语言区域有相对局灶性的病灶,这些区域从颞极延伸至角回沿上颞沟的长度(图3A)。病灶重叠在深部后上颞沟最大,但22名患者中只有12名的病灶在那里重叠,考虑到该组有分布在广泛皮质区域的局限性病灶,这是预期的。22名患者中有19名在急性期有失语症;一名无失语症的患者后来通过功能性MRI被证实有右半球语言优势,如先前所述。初始严重程度通常为轻度至中度,恢复一般缓慢但稳定,到1年时,除一名患者外所有患者的评分都在轻度或恢复范围。词汇理解初期变异较大但到1个月时都接近上限。句子理解变异较大但往往是相对薄弱项。词语查找和语法构建与整体语言功能一致地恢复。大多数患者出现语音性错语。在大多数患者中这些错语是轻度的,但也通常持续存在。从未出现构音失用症或构音障碍。大声阅读与整体语言功能一致地恢复。

图3 颞叶和/或顶叶损伤患者的恢复轨迹。

(A) TP-组患者(n = 22)。一名经确认为右半球语言优势且无失语的患者用灰色标记表示，且未计入平均值和方差估计。

(B) TP+组患者(n = 14)。

(D) VT组患者(n = 24)。其他细节详见图2图例。

颞叶或颞顶叶,范围较大:TP+

有14名患者在腹侧通路颞顶叶语言区域有广泛损害(图3B)。病灶在后上颞回完全重叠。所有患者在初始评估时都有重度失语症(2名无法测试)。恢复适度,到1年时患者一般仍在中度至重度范围。大多数患者初期有不同程度的词汇理解缺陷,这些缺陷有时快速恢复但常常恢复较慢。句子理解在整年中在所有患者中保持显著受损。词语查找和语法构建与整体语言功能一致地恢复。几乎所有患者都出现语音性错语,严重程度不一,且显示最小程度的改善。从未出现构音失用症或构音障碍。大声阅读的恢复基本与整体语言功能一致但变异较大。

顶叶,仅背侧通路:P

有18名患者的病灶主要局限于顶叶,且基本保留角回中的腹侧通路语言区域(图3C)。最大病灶重叠(18名患者中的12名)在角回的背侧部分,位于腹侧通路语言区域的上方。在初始评估时,18名患者中有14名表现出失语症。初始严重程度最常见为轻度至中度,改善缓慢而稳定,到1年时所有患者都达到轻度至恢复范围。一些患者早期有词汇理解缺陷,但在我们从这些患者获得的有限随访数据中,这些缺陷快速缓解。句子理解在急性期变异较大,但除一名患者外,在1个月内所有患者的缺陷都缓解至轻度或更好。词语查找与整体语言功能一致地恢复。语法构建是相对优势领域。约一半患者出现语音性错语,这些错语随时间缓慢改善。从未出现构音失用症。少数患者有构音障碍,随时间改善。大声阅读是相对薄弱领域,许多患者显示持续性缺陷。

腹侧颞叶:VT

共有24名患者在腹侧和内侧颞叶区域有病灶(图3D)。这些病灶中许多也涉及枕叶皮质。最大病灶重叠(24名患者中的20名)观察到在海马旁回下方的白质。在初始评估时,20名患者表现出失语症。初始严重程度差异很大,从轻度到重度。词汇理解在急性期变异较大,通常但并非总是快速恢复。在这组中,由于经常出现视野和/或物体识别缺陷,词汇理解的评估有时存在效度问题。句子理解初期高度变异,但在大多数患者中快速缓解至轻度或更好。词语查找与整体语言功能一致地恢复。语法构建是相对优势领域。24名患者中只有5名出现语音性错语,除一例外这些错语都是轻度的,3名患者完全恢复。从未观察到构音失用症。少数患者有构音障碍,总是与延伸至皮质脑干束的损害相关。大声阅读在急性期高度变异,一些患者恢复良好,但其他患者在整年中保持严重受损。视野缺陷有时使这些患者的阅读障碍评估复杂化。

其他病灶位置

其余五组(图4)将只做简要描述。在初始评估时,62名基底节患者中34名(55%)、32名丘脑患者中16名(50%)和14名中线患者中8名(57%)观察到失语症。在这三组中,初始失语症最常见为轻度或中度,很少重度,到1年时在所有病例中都是轻度或恢复。大多数言语/语言领域与整体语言严重程度一致地恢复,但基底节患者从未观察到构音失用症,只有一名丘脑患者和两名中线患者注意到运动言语缺陷,在所有这些患者中,运动言语缺陷都不寻常且与额叶损害遇到的构音失用症不同。构音障碍在基底节患者中非常常见,包括在无失语症的患者中。

图4 基底节、丘脑、中线、枕叶和罗兰区损伤患者的恢复轨迹。 (A) BG组患者(n = 62)。(B) Th组患者(n = 32)。(C) M组患者(n = 14)。(D) O组患者(n = 17)。(E) R组患者(n = 15)。其他细节详见图2图例。

基底节和丘脑组是唯一观察到病灶范围或位置与任何言语/语言测量之间存在显著组内关联的组。在基底节患者中,较大的病灶与整体语言功能、词汇理解、句子理解、词语查找和大声阅读的较低初始评分相关,较大和更后部的病灶与语法构建的较低最终评分相关。在丘脑患者中,较大的病灶与整体语言功能、词汇理解、语法构建和语音编码的较低初始评分相关,较大和更后部的病灶与句子理解的较低最终评分相关。

枕叶和罗兰区病灶后失语症罕见。在枕叶组中,17名患者中3名被判断有失语症,但其中两名是边缘病例,语言缺陷非常轻微。在罗兰区组中,15名患者中只有1名有轻度失语症。

言语/语言领域之间的比较

为了探索特定言语/语言领域的表现如何与整体语言功能相关,我们在二维空间中绘制所有患者的轨迹,该空间由整体语言功能(x轴)和每个言语/语言领域(y轴)轮流定义(图5)。

图5 言语/语言领域之间的比较。

根据每个言语/语言领域与整体语言功能的关系定义的空间中的轨迹。圆圈表示急性期失语症患者,三角形表示无急性期失语症的患者。在时间上相邻的观察点之间绘制实线,在需要估算中间数据的观察点之间绘制虚线。大多数变化都是正向的;当QAB整体评分或相关分项评分下降超过0.5分时,用红色箭头标示变化方向。为提高可读性,由于语音编码、言语运动程序设计和言语运动执行这些指标采用5分制评分,因此对这些评分进行了随机轻微抖动。

这项分析揭示了言语/语言领域在以下方面存在显著差异:它们与整体语言功能的一致程度,或可以选择性保留或受损的程度。在研究的八个言语/语言领域中观察到四种模式:

(1) 词语查找和语法构建通常与整体语言功能大致同步恢复;

(2) 词汇理解相对于其他领域常常保留,和/或恢复更快,但很少相对于其他语言功能受损,这体现在词汇理解图中左上象限有许多点,而右下象限很少;

(3) 句子理解和大声阅读通常与整体功能一致,但如果不一致,则更常见相对受损而不是相对保留,这体现在这些领域的右下象限中观察点占主导地位;

(4) 语音编码、言语运动程序设计和言语运动执行相对于整体语言功能常常在任一方向上出现分离,这体现在这些领域的左上象限和右下象限都有众多观察点。

几乎所有变化都朝着改善的方向。我们没有观察到任何令人信服的语言功能下降。观察到的少数数值下降更可能代表日常表现的变异性或测量误差,而不是功能恶化。注意研究样本包括恢复无并发症的患者,因为出现影响语言功能的新发卒中或出现重大健康问题的患者被从研究中终止。

讨论

我们记录了一个大型且具有代表性的卒中患者队列的整体语言功能以及多个不同言语/语言领域的恢复模式,我们根据常见的解剖损伤模式将患者分组。希望所呈现的数据对临床医生具有相当大的实践价值。在不同阶段看到卒中患者的临床医生(如卒中神经科医生、住院康复机构工作人员、门诊言语语言病理学家)通常对整个恢复过程的信息有限。例如,急性期医疗环境中的卒中神经科医生往往没有机会观察患者出院后的进展,因为许多患者不回来随访或在提供急性期医疗的医院以外的机构随访。因此,治疗的临床医生往往无法很好地向患者、其亲人和其他医疗服务提供者自信地讨论可能的预后范围。

虽然一些研究已经确立了言语和语言预后对病灶位置和范围的依赖性,但这些信息尚未以便于进行实际预测的方式整合,包括对不确定性的量化。我们呈现的数据使临床医生能够基于经验数据轻松推断恢复情况,这可以为与失语症患者及其亲人的沟通提供信息,并在规划服务提供时加以考虑。

急性失语症的性质和严重程度主要由病灶位置和范围决定。后续恢复轨迹的大部分方差可以由初始评分和时间效应解释,但病灶位置和范围对预测恢复程度也有重要贡献。在某些情况下,了解病灶位置和范围可以导致对预后的非常不同的预测。例如,对于一个初始QAB整体评分为2.0的假设个体,不包含病灶因素的模型在1年时间点对QAB整体评分的点估计为6.5(中度失语症)。然而,纳入病灶信息的模型根据病灶位置和范围得出不同的估计。我们的模型预测,对于具有平均范围F-病灶的患者:8.4(轻度失语症);对于具有平均范围TP+病灶的患者:5.8(中度失语症);对于具有平均范围FTP病灶的患者:3.6(重度失语症)。通过一些神经解剖学培训,临床医生应该能够通过检查患者的临床MRI或CT图像来确定患者属于哪个组,我们不认为在临床实践中需要我们进行的耗时的病灶描绘和标准化程序。

与病灶位置和范围相比,其他潜在的解释因素对解释恢复的贡献很小。年龄较大和出血性卒中与较低的初始评分有适度相关,而所检查的因素(年龄、性别、利手、教育程度和卒中类型)都不能预测恢复程度。接受的言语语言治疗量也不能预测恢复,但这一发现应谨慎解释,因为这是一项观察性研究,治疗的提供和依从性可能与预测恢复的其他因素相关,且治疗的性质和质量差异很大且未量化。

恢复的动态性

我们的数据表明失语症是动态的、多维的和渐进的。言语和语言缺陷存在于连续体上;例如,患者可能能够找到常用词但找不到不常用词,或者他们可能容易重复单个词和短句但在较长句子上有困难。流畅性和非流畅性之间没有二元区分;影响流畅性的因素——词语查找、语法构建和言语运动程序设计——都倾向于随时间逐渐改善,个体从非流畅到流畅之间没有神奇的时刻。失语症亚型,虽然具有无可否认的历史和理论重要性,但在卒中后失语症恢复的实际情况中解释价值很小。相反,每个个体在不同领域都表现出一系列缺陷,这些缺陷以不同程度、不同速度恢复。患者是否因此跨越任何给定方案中定义的亚型诊断之间的界线,在实践中并不重要。

在失语症研究的历史中,类似或相关的观点已经多次被提出。实际上,即使对失语症分类的先驱者来说,失语症的暂时性和可变性(特别是在卒中早期)也很突出,他们的病例描述清楚地记录了理论上重要的症状复合体,这些复合体快速演变为更无定形的缺陷模式。

只有少数研究报告了像我们这样通过神经解剖学定义的患者组的恢复轨迹。在一项开创性研究中,Mohr描述了仅限于布洛卡区损伤患者的初始表现和恢复性质。Mohr描述了急性期的广泛临床谱,但恢复迅速,在几天到几个月内,这些患者中的大多数在大多数情况下"表现正常"。构音障碍被认为是最持久的。我们的较小范围额叶病灶(F-)组患者与Mohr的队列非常相似,这可以通过比较我们图2A和Mohr研究中的图2看出。我们的数据基本证实了Mohr的观察,即这些病灶的患者恢复快速且几乎完全,尽管我们的数据表明Mohr等人对失语症缺陷的持续性的描述略有低估。我们研究的更高敏感性可能反映了其前瞻性性质和使用了经验证的语言测验。另一方面,与Mohr的结论一致,我们的数据明确反驳了布洛卡区与布洛卡失语症的传统关联,这与几项最近的研究一致。

Mohr还研究了那些确实经历持续性布洛卡失语症患者的病灶,并报告这些患者的病灶通常远超布洛卡区,且通常涉及大脑中动脉上支供血区域的"大部分区域"。颞叶得到保留。这些患者与我们的保留腹侧通路的广泛额叶病灶(F+d)组患者非常相似;比较我们的图2B和Mohr研究中的图3。与Mohr相比,我们发现这些患者通常恢复得相当好,大多数在卒中后一年时处于轻度至中度范围。这种差异可能反映了患者识别方式的不同:与Mohr的第一组基于病灶位置定义不同,他的第二组是基于行为特征定义的。相比之下,我们研究了相关区域受损患者的代表性样本。我们的发现表明,虽然大多数持续性布洛卡失语症患者都会有广泛的上支损害,但反过来并不成立:许多有广泛上支损害的患者恢复得相当好。

在颞顶叶病灶患者中,病灶范围对预后也是一个重要因素,而这个区域内各个脑区的作用,如后上颞回、缘上回、角回和中颞回,一直存在争议。我们发现,范围较小的颞叶或颞顶叶病灶(TP-)患者比范围较大的颞叶或颞顶叶病灶(TP+)患者恢复得更好。我们的数据表明上颞沟附近的皮质区域至关重要,因为顶叶病灶和腹侧颞叶(VT)病灶的患者恢复更快更完全。很明显,后颞顶叶语言区域(这是背侧和腹侧通路的起源点)是大脑最重要的语言区域,当在TP+和FTP组中广泛受损时会导致更严重、持续的失语症,这与先前的观察一致。

恢复机制

我们在大多数个体中观察到的显著恢复程度明确支持神经可塑性的概念,即存活脑区的功能重组以支持言语和语言功能的新角色或扩展角色。许多功能性成像研究已经调查了这个过程的性质。由于方法学上的挑战,已提出了许多不同的主张,文献中缺乏一致性。然而,恢复过程的大致轮廓已开始显现。几乎没有证据表明语言功能会显著转移到右半球;大多数失语症患者继续主要在左半球处理语言。此外,几乎没有证据表明会招募新的左半球区域,对可能的补偿系统(如多重需求网络)依赖性增加的证据也很少。

相反,最近的研究已经汇聚到失语症是一种网络障碍的核心概念上。在这种观点中,恢复主要依赖于主要左侧化的颞叶、额叶和顶叶区域大规模网络中存活的节点。右半球同源区域的"微弱影子"也可以被认为是语言网络的一部分。

失语症的网络概念很容易解释我们数据中最基本和最显著的方面,即几乎所有组别的患者都观察到相对良好的恢复,尽管许多组别中核心语言区域受损。这种恢复潜力源于除了最大的病灶外,所有病灶都留下了足够的大规模网络完整,为恢复提供基础。然而,我们的发现也从三个重要方面完善和限定了这个新兴模型。

首先,我们的数据支持在语言网络功能同质性与大多数历史和当代模型暗示的功能分离之间的中间立场。网络不是功能同质的证据很简单:网络不同部分的损害导致了不同的缺陷模式。另一方面,如果语言网络真的如大多数模型所暗示的那样是具有特定功能的不同语言区域和通路的马赛克,那么即使是小病灶也应该导致持续的特定缺陷。事实并非如此，这一点表明网络内存在相当大的冗余性。虽然每个言语或语言功能可能有规范的神经基质,但当这些受损时,在许多情况下,替代区域和通路有能力完全或部分支持该功能。这个过程不是瞬时的,而是似乎需要存活区域的"重调",这发生在数周到数月的时间尺度上。

其次,我们的发现表明言语和语言领域在其神经基质分布程度上存在巨大差异。在一个极端例子中,词汇理解是最分布式和冗余表征的功能。在急性期,表现高度可变,即使在韦尼克区(无论如何广泛定义)以外区域受损的患者中,显著缺陷也很常见。但到一个月时大多数患者接近上限,只有少数患者持续存在显著缺陷,主要是完全侧裂周围(FTP)或广泛颞顶叶(TP+)病灶的患者。这与先前一项研究基本一致,该研究显示大多数但不是所有患者在1至6个月间的词汇理解缺陷恢复良好,并且与词汇理解通常是慢性失语症中相对优势的观察一致。失语症中词汇理解的相对保留有时被解释为支持右半球不仅对言语感知的早期阶段(即语音辨别),而且对将这些语音表征映射到词库(即听觉词汇理解)具有独立能力的观点。我们同意右半球中"微弱影子"语言网络节点是可能有助于支持词汇理解的基质之一。但不应该高估任何一个区域或右半球整体的能力。如果右半球真的具有将语音表征映射到词库的独立能力,那么就不会观察到急性期的词汇理解缺陷,也永远不会像某些患者那样持续存在,因为独立的右半球应该能够理解单个词,不管左半球哪些区域受损。

在另一个极端例子中,句子理解是一个强烈依赖特定神经基质的语言领域,具体来说是左后侧颞顶叶皮质。在这个区域广泛受损的情况下,如在TP+和FTP组中所见,句子理解缺陷普遍存在、严重且持续。这种句子理解的后侧裂周围定位与一些先前的发现一致,但与许多其他主张形成对比。这并不意味着其他脑区(如下额回)在句子理解中不起作用。但只有后颞顶叶区域是真正不可或缺的。

另一个具有专门神经基质的领域是言语运动程序设计,其缺陷表现为构音失用症。从某种意义上说,这个功能的定位甚至比句子理解更加紧密,因为在左额叶皮质以外的病灶几乎从未见到构音失用症:我们没有观察到单一一个仅限于颞叶和/或顶叶皮质病灶的个体表现出构音失用症(尽管这些患者中许多有语音编码缺陷)。构音失用症在较小范围额叶病灶(F-)患者中常常恢复良好,这可能反映了左额叶区域内分布式的基质,而在较大额叶病灶(F+d, F+v)患者中构音失用症只有适度恢复,在最广泛病灶(FTP)患者中几乎没有改善。然而,从另一个意义上说,言语运动程序设计的定位不如句子理解紧密,因为与颞顶叶损伤必然且无一例外地导致句子理解缺陷不同,有许多广泛额叶损伤但没有构音失用症的患者。

这一悖论性观察暗示了失语症网络概念的第三个限定,即在不同个体之间,各个区域在发病前支持不同言语/语言功能的能力方面一定存在相当大的变异性。就言语运动程序设计而言,相当一部分个体在所有可能的左额叶基质完全破坏后立即表现出无构音失用症,这表明其他区域可以在发病前支持言语运动程序设计。最有可能的是,这可能是右半球在某些个体中具有独立的发病前能力的一个例子。举另一个例子,一些广泛左腹侧颞叶损伤的患者经历了严重且持续的阅读障碍,而其他患者恢复良好。这可能反映了个体之间在其他区域补偿能力方面的差异。这种个体间变异性的另一种可能解释是患者之间(在同一病灶组内)病灶位置存在关键差异,但这种解释不太可能,因为除了在皮质下病灶的情况下,我们通常没有观察到任何显著的组内病灶位置或范围与任何言语/语言测量之间的关系。

两项研究提供了功能成像证据,表明右半球颞叶激活的个体差异与卒中后语言预后的个体差异相关。然而,我们设想各个区域支持特定言语和语言功能的能力的个体差异也是左半球语言区域的一个特性。实际上,左半球区域在支持广泛言语/语言功能(除了其最规范的功能之外)方面的发病前能力可能要对除最严重失语症外所有恢复的剩余方差负主要责任,这是考虑到语言网络的强烈侧化性以及失语症患者的语言处理通常保持在左半球的事实。

局限性

我们的研究有几个显著的局限性。首先,虽然我们在急性期招募了大量个体,但因为我们基于病灶位置和范围将患者分组,最终在这些组中大多只有一到二十几名患者。此外,有许多缺失的数据点。只获得了121名(56%)失语症个体的纵向数据。在试图研究一个具有代表性的急性卒中后失语症个体队列随时间变化时,这是不可避免的。实际上,我们的队列具有高度代表性:88%被接触的符合条件个体同意参加研究,获得纵向随访的患者在严重程度上与未获得随访的患者没有差异。我们能够在不同分析情境中使用几种不同的估算策略来推断缺失数据的一般模式。然而,未来需要更大样本的研究来证实我们的发现。

其次,病灶仅基于急性期临床影像识别。大多数患者有可用的MRI扫描,病灶在其上清晰描绘,但受限扩散并不总是能预测最终梗死。此外,一些患者只有CT扫描,病灶边界并不总是容易辨别。这些局限性意味着重建的病灶可能并不反映所有患者不可逆组织损害的确切位置和范围。

第三,QAB是一个相对简短的测验,并不探测语言功能的每个方面。特别是,我们没有在急性期量化书面词汇理解或书写(这些功能在大多数患者的随访中得到表征,但这些数据未包含在本文中),我们也没有量化认知或执行功能缺陷,这些可能解释一些表现方面,并可能在理解恢复方面具有解释价值。此外,所检查领域的缺陷并未达到使用更全面测试组合可能达到的深度。然而,QAB的简短性是在床边获得急性期数据并随时间保留患者在研究中的必要妥协。

结论

本研究提供的纵向数据将使临床医生能够对失语症的恢复做出现实的预测，包括其与病灶位置和范围的关系，以及其变异性。这些信息对于帮助患者及其亲人做好准备迎接未来的康复之路，以及规划康复服务都很重要。在未来的工作中，我们计划更详细地研究每个具体语言领域的恢复情况。我们也正在使用功能性核磁共振成像来研究本研究中描述的部分个体的语言网络潜在重组情况。