胶质瘤患者功能性磁共振成像数据分析的最佳方法

背景：

      静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)越来越多地被用于研究胶质瘤对大脑功能组织的影响。文献中出现了各种预处理技术和功能连接分析方法。然而,迄今为止还没有对不同方法如何影响观察结果进行系统性比较。

新方法：

      我们首先调查了当前文献并确定了该领域常用的替代分析方法。随后,我们系统地比较了图谱配准、分区方案和图论测量指标选择的替代方法,以区分胶质瘤患者(N=59)和年龄匹配的参考受试者(N=163)。

结果：

      我们的结果表明,与仿射配准相比,非线性配准改善了与图谱的结构匹配以及功能连接的测量。基于功能而非解剖的分区方案最大化了胶质瘤患者与参考受试者之间的对比。我们还证明了图论测量严重依赖于分区粒度、分区方案和图密度。

与现有方法的比较和结论: 

      我们目前的工作主要集中在胶质瘤患者rs-fMRI分析的技术优化上,因此从根本上不同于讨论胶质瘤导致的功能网络变化的大量论文。我们报告发现,胶质瘤导致的功能连接组改变的评估强烈依赖于分析方法,包括图谱配准、分区方案的选择和图论测量指标。本文发表在Journal of Neuroscience Methods杂志。

缩略词 

AAL 自动解剖标记
AFF 12参数仿射配准，无掩模
ANTs 高级归一化工具差异性算法（https://www.nitrc.org/projects/ants）
BOLD 血氧水平依赖
CFM 代价函数掩模
DVARS D指时间序列的时间导数；VARS指体素间的RMS方差
FC 功能连接
FWHM 全宽半最大
NL+M 非线性配准，带代价函数掩模
NL-M 非线性配准，无掩模
OASIS3 开放获取影像研究系列3
rs-fMRI 静息态功能磁共振成像
RSNs 静息态网络

关键词 胶质瘤 静息态功能磁共振成像 图谱配准 分区方案 分区粒度 图论测量指标

要点

• 胶质瘤患者需要非线性图谱配准来补偿解剖结构的变形。

• 非线性图谱配准减少了胶质瘤导致的功能连接异常的假性表现。

• 功能性分区增强了检测真实胶质瘤导致的功能连接异常的敏感性。

• 胶质瘤患者的功能连接异常仅在更精细的分区粒度下才明显。

1.引言

    功能磁共振成像(fMRI)越来越多地被用于研究胶质瘤患者(Lv et al., 2022, Sighinolfi et al., 2022)。静息态fMRI(rs-fMRI)数据分析涉及评估在无任务状态下观察到的血氧水平依赖(BOLD)信号自发波动的统计特征。BOLD信号的自发波动在大脑广泛分布的区域之间存在相关性。这种现象被称为功能连接(FC)。相关的拓扑结构被称为静息态网络(RSNs)(Beckmann et al., 2005)或内在连接网络(Seeley et al., 2007)。

    rs-fMRI在胶质瘤患者中的主要应用是术前功能映射(Dierker et al., 2017, Leuthardt et al., 2018, Park et al., 2020)和研究肿瘤导致的大脑功能重组(Daniel et al., 2021, Fox and King, 2018, Ghinda et al., 2018)。虽然基于任务的fMRI在这方面经常被使用,但rs-fMRI具有不依赖于患者执行任务范式的优势。此外,可以对rs-fMRI数据应用丰富多样的分析策略(Hacker et al., 2013, Zang et al., 2007, Zou et al., 2008)。尽管从先前的工作中学到了很多,例如(Fox and King, 2018, Ghinda et al., 2018),但关于胶质瘤患者的功能神经影像学文献在技术方面高度多样化。到目前为止,还没有对方法学选择如何影响观察结果进行系统性评估。

      在fMRI数据分析的多个阶段都涉及方法学选择。首先,胶质瘤患者FC研究的主要焦点涉及RSNs的潜在重组(Lv et al., 2022)。RSN拓扑结构的准确评估取决于功能数据到图谱模板(如MNI152)(Fonov et al., 2009)的准确配准。这是通过一系列步骤实现的,从患者结构数据的图谱配准开始。虽然最近的结果表明胶质瘤患者适合使用结构数据到图谱的非线性配准(Chen et al., 2021),但替代图谱配准策略对FC测量的下游影响仍未得到完全解决。其次,一旦功能数据准确配准到图谱模板,就通过分析从分布在整个大脑的感兴趣区提取的时间序列的相关性来计算FC。为了使这种分析最具信息性,提取时间序列的分区应该与大脑的功能组织相匹配。迄今为止还没有检验过替代分区方案对rs-fMRI可得出推论的影响。第三,已经确立RSNs是分层组织的(Doucet et al., 2011, Gotts et al., 2020)。单模态与跨模态(或称任务正性与任务负性)功能系统之间的区分定义了层级的顶部(Doucet et al., 2011, Fox et al., 2005, Huntenburg et al., 2018, Lee et al., 2012)。根据各种方案,这种二分法可以进一步细分为更精细的分区(Gordon et al., 2016, Schaefer et al., 2018, Yeo et al., 2011)。因此,理论上RSN组织在胶质瘤患者中的异常程度取决于分区的粒度。这个问题以前从未被研究过。最后,胶质瘤依赖的RSN结构变化已经使用各种图论测量进行了研究(Bullmore and Sporns, 2009, Rubinov and Sporns, 2010)。这些测量中哪些最能捕捉胶质瘤患者的特征性异常,以及上述方法学选择的下游影响仍不确定。

      因此,我们目前的工作主要集中在胶质瘤患者rs-fMRI分析的技术优化上,从根本上不同于将胶质瘤导致的功能网络变化与临床结果联系起来的大量论文。我们首先对文献进行了系统综述(见补充材料,表S1)。重要的是,我们关注胶质瘤患者FC分析的以下方面:(1)图谱配准;(2)分区方案;(3)分区粒度;和(4)图论测量。具体来说,我们对来自影像研究开放获取系列(OASIS3)数据集的163名健康成年人(LaMontagne et al., 2019)和来自华盛顿大学医学院(WUSM)神经外科脑肿瘤数据库的59名胶质瘤患者的数据进行组水平分析。

     首先,我们比较有掩模和无掩模的仿射vs非线性图谱配准,评估这些替代方案对结构标准化质量的影响。接下来,我们评估不同分区方案(AAL vs Brainnetome vs Schaefer)对几种FC测量的影响。然后,我们评估分区粒度如何影响基于全脑FC测量和图论测量区分患者与参考受试者的能力。最后,我们分析不同图谱配准选项对胶质瘤患者基于分区的FC异常测量的影响。在讨论部分,我们将当前文献综述与本研究结果联系起来。

2.方法

     本研究使用的整个分析方案概述见图1和图S5。

图1. 分析流程。

     A. 结构/功能图谱配准。BOLD fMRI数据通过以下序列获得的变换在图谱空间中重采样:EPI → T2 → T1 → MNI152。

     B. 功能连接分析。使用从分区提取的fMRI时间序列计算功能连接矩阵。所示矩阵是使用Schaefer分区获得的(最左面板)。将图论FC测量应用于获得的FC矩阵结果。关于结构和功能配准的详细信息包含在补充材料中。

2.1. fMRI数据集

2.1.1. 神经胶质瘤数据集
     患者数据集包含59名神经胶质瘤患者，年龄范围为22-82岁（平均年龄58岁），回顾性地在华盛顿大学医学院（WUSM）神经外科脑肿瘤数据库中筛选（数据采集时间：2012年10月-2017年5月）。纳入标准包括：首次诊断为原发性胶质母细胞瘤；年龄大于18岁；在WUSM进行的MRI扫描，包括用于术前规划的功能性磁共振成像（fMRI）；以及充分的肿瘤分割（即没有错误地将正常组织标记为肿瘤）（见2.2.1节）。排除标准包括：之前有脑部手术史或无法进行MRI扫描。所有分析均使用术前数据进行回顾性分析。由于该研究的回顾性特性，华盛顿大学机构审查委员会豁免了知情同意。患者使用3T Trio或Skyra扫描仪（西门子，德国厄尔朗根）进行扫描，采用标准的临床术前肿瘤扫描协议。解剖成像包括T1加权磁化准备快速采集（MP-RAGE）、T2加权快速自旋回波和FLAIR（流体衰减反转恢复）图像，所有图像的体素大小为(1 mm)³，用于肿瘤分割。静息态fMRI使用BOLD敏感EPI（回声平面成像）序列采集（体素大小(3 mm)³各向同性；回波时间=27毫秒；重复时间=2.2-2.9秒；视场=256毫米；翻转角度=90°）。每位患者获得两次静息态fMRI扫描（总计320帧）；每次扫描包含160帧。所有研究均由华盛顿大学机构审查委员会监督，以确保患者的隐私得到保护。

2.1.2. 参考数据集
     参考组包括163名个体（年龄43-93岁，平均67岁），从OASIS-3数据集中的1098名参与者中选择，以与患者组的年龄进行匹配。纳入标准为：参与者的首次扫描，其临床痴呆评定（CDR）评分在每次评估中均为零；使用西门子TIM Trio 3T扫描仪采集的MRI；至少有两次静息态fMRI扫描以及T1加权（T1w）和T2加权（T2w）结构图像。静息态fMRI数据包括两次6分钟的扫描（328帧），在此期间要求参与者保持静止，眼睛睁开（体素大小(3 mm)³各向同性；回波时间=27毫秒；重复时间=2.2或2.5秒）。

2.2