4、生物分子数据中的HIV - 1蛋白酶折叠抑制建模与无监督稳定性聚类方法

生物分子数据中的HIV - 1蛋白酶折叠抑制建模与无监督稳定性聚类方法

一、HIV - 1蛋白酶折叠抑制建模

1.1 p - S8肽与HIV - 1 PR单体的相互作用

有趣的是，折叠的p - S8肽与HIV - 1 PR单体形成的特定相互作用网络通常不包含α - 螺旋区域高度结构化残基的贡献。相反，折叠肽的α - 螺旋区域在结合界面处与第二个单体提供了相当程度的结构模拟。

1.2 结合与折叠的耦合分析

在折叠和结合的耦合背景下，对于两个高度灵活的蛋白质链形成同二聚体的系统，天然拓扑结构通常会决定结合机制的选择。根据分子识别的飞抛机制，即使存在稳定折叠的单体，其中一个结合伙伴的灵活区域也可用于弱结合并加速反应，随后过渡到最终复合物的折叠状态。因此，p - S8肽的折叠可能部分由与24 - 34段相互作用的结合要求所促进，使用结构不太有序的肽基序，并最终与HIV - 1 PR单体形成功能相关的复合物。

1.3 实验挑战与计算分析的作用

探测折叠抑制机制的最终实验需要结合生化研究和肽 - 蛋白酶复合物的结构测定。X射线晶体学技术不太适用于研究抑制剂与HIV - 1 PR单体的结合，因为所需的高酶浓度会使平衡向活性二聚体方向移动。NMR研究抑制剂对HIV - 1 PR单体组装的干预极具挑战性，但原则上可以评估折叠抑制的分子基础。

考虑到在原子分辨率下剖析折叠抑制分子基础的实验挑战，所进行的计算分析为可能的结合场景提供了有用的见解，并提出了一种可行的机制，这与现有实验数据一致。模拟提供了折叠抑制剂结合机制的原子水平见解，这些抑制剂可能通过直接干预HIV - 1 PR折叠核的组装并随后破坏活性HIV