欧洲医疗器械新规解析

论欧洲医疗器械的新规

安东尼奥・米廖雷

1. 背景

经过多年的讨论，自2012年起，欧洲医疗器械法规进行了修订，新法规于2017年5月生效。新规则将在公布后3年适用于医疗器械，公布后5年适用于体外诊断（IVD）医疗器械。多位作者[1]曾指出此前法规的局限性，呼吁进行审查和修订；除了单纯的批评之外，相关事实很难否认。举例而言，我们可以参考英国医学杂志在2011年开展的一项调查，该调查揭示了欧洲髋关节假体上市授权路径中的安全问题[2]；或美国食品药品监督管理局（FDA）的一份报告，该报告对比了一些在欧洲获批但未在美国获批的医疗器械，证实这些器械存在不安全或无效的问题[3]；又或Wild等人发表的论文，比较了十种心血管器械在欧洲和美国上市授权所需的临床证据[4]。然而，产业代表对此次修订提出了异议，指出更严格的法规所带来的审批延迟可能导致新技术的上市滞后，并带来“人力成本”。Hwang等人[5]实际上已对此类延迟进行了分析。该研究仅限于2005年至2010年间通过CE标志在欧盟获批的“重大创新”产品（心血管、骨科和神经科器械）。研究人员开展了系统性检索，以梳理这些器械的审批历史及相关安全警报（如召回、现场安全通告及其他与安全相关的纠正措施）。总体而言，在确认的309种器械中，有75种（24%）被归类为“重大创新”，其中54种在欧盟和美国均获得批准，其中有40种（74%）先在欧盟获批。延迟时间（定义为CE标志与FDA批准之间的中位时间差）在FDA的上市前批准申请（PMA）路径下最长可达36.3个月。因此，根据此项分析可以明确，欧洲与美国相比，欧盟公民更早获得最重要的新疗法。然而，相较于在美国率先获批的医疗器械，在欧盟率先获批的器械其安全警报和召回的发生率高出2.9倍（风险比：2.9，95% 置信区间：1.4–6.2；P=0.005）。此外，在被定义为“重大创新”的75种医疗器械中，仅有37种（49%）的关键性试验结果得以发表，且从首次在欧盟或美国获得监管批准到论文发表的中位发表时间为约3年（37个月；范围0–118个月）。

2. 新法规

新的医疗器械法规（MDR 2017/745）[6]旨在改进现有的有源植入式医疗器械指令（AIMDD）90/385/EEC[7]和医疗器械指令（MDD）93/42/EEC[8]。其中一些主要变化涉及以下要素[9]：
- “医疗器械”术语的定义扩大，现在将包括用于疾病预测和预后的器械，以及那些没有直接医疗目的的产品（例如消毒和灭菌产品、填充剂、避孕套、软件或用于美学和美容用途的植入式器械）。
- 部分医疗器械类别重新分类至III类（例如外科网片和脊柱椎间盘置换植入物），并对体外诊断医疗器械加强评估。
- 对公告机构提出新的（更严格）指定要求和职责，以确保其具备所需的能力和资质。
- 针对高风险（III类）医疗器械，公告机构需遵循新的（更严格）评估程序；仅在某些情况下且制造商能够完全获取所声称等同器械的技术文档时，才可进行等同性评估。
- 临床调查数据的可获得性得到改善；临床调查的结果将在调查结束一年内或提前终止或中止后三个月内（以较早者为准）公开发布于欧洲医疗器械数据库（Eudamed）。
- 通过唯一设备识别（UDI）编号和针对某些植入式器械的植入卡，提高医疗器械的可追溯性。

3. 考虑事项

新的医疗器械法规（MDR 2017/745）有望包含关键要素，以有效弥补过去的不足。扩展的定义和重新分类应被视为必要措施，这是由于先前法规的“过时”以及考虑到某些特定器械的技术发展所致。对公告机构更严格的指定以及国家主管部门进一步的监管措施，应能确保建立一个杜绝丑闻的体系，并平衡人性中有时将盈利置于首位的倾向。等效性原则过去有时可能成为更快实现市场准入的捷径，未来可能会减少使用，并需辅以充分的文件支持。可追溯性将实现对医疗器械更快速、更精准的识别，这对于植入式器械尤其重要，特别是在发生故障的情况下。然而，新医疗器械法规中最显著的变化可能在于全新的数据管理。缺乏数据无疑被视为制定医疗器械使用最终建议的主要障碍，而能够获取临床调查数据将彻底改变上市后分析的格局。

然而，对于某些人而言，尽管在欧洲层面看似已经令人满意，但在国家层面仍可能有改进的空间，尤其是在高风险设备方面。在最近一篇引人关注的论文中，Neyt 等人[10]提出了比利时对此问题的看法。特别是，作者建议成员国可在非协调领域（如报销、分销、使用、推广等）采取相应措施。文中提出了三个关键要素，可轻松作为更审慎引入新型高风险设备的通用指导原则：
I）某些高风险医疗器械的使用应暂时限制在少数指定中心；这种情况适用于需要非常专业技能、有必要采取预防措施，或需要进一步临床研究以明确设备性能时。
II）患者必须获得与新型高风险设备相关的全部信息；这意味着医生必须能够获取关于该特定设备的全部证据。
III）高风险设备的引入应遵循逐步推进的路径，例如基于 IDEAL 建[11]的理念，从临床使用的最初经验到长期观察提供引导性要素。

Neyt 等人[10]提出的建议具有巨大潜力。成员国可借鉴比利时的做法，在完全符合欧盟法规的前提下，从内部优化自身体系，从而无需对欧盟法规进行进一步且耗时的修订，最终实现建立符合本国具体情况且具备自我调节能力的新型高风险医疗器械引入路径。然而，很难设想患者和医生能够直接从获取全部证据中受益。这一领域很可能需要依靠卫生技术评估（HTA）机构发挥作用。医生以及更高层级的决策者（例如，医院管理人员、采购部门负责人）将比现在更加依赖卫生技术评估文件，而目前关于医疗器械的最终结论常常由于缺乏数据而受到阻碍。有人可能会认为，所引入的变更将延迟市场准入，并减少创新和投资，考虑到医疗器械行业中有大量中小企业，这些企业往往没有足够的资源或能力来满足新的要求。然而，这些变更是为了解决与安全相关的真实问题、漏洞和关键缺陷。在这方面取得的进展必须付出相应的代价。