生物化学笔记：医学免疫学原理13 免疫耐受(注意区别免疫缺陷)+免疫耐受的形成与维持&乙肝母婴传播&糖皮质激素&卡介苗

免疫耐受

免疫耐受和免疫缺陷是免疫系统功能的两种不同状态：

• 免疫耐受是免疫系统对特定抗原“学会不攻击”，可用于防止自身免疫病，但在某些情况下可能导致免疫逃逸，如肿瘤微环境抑制免疫攻击。
• 免疫缺陷是免疫系统“能力不足”，无法正常抵抗病原体或维持免疫平衡，容易导致感染、肿瘤或免疫失调。

比较维度	免疫耐受	免疫缺陷
定义	免疫系统对特定抗原（如自身抗原或外来抗原）不产生免疫反应，以避免攻击自身组织或维持对外来抗原的耐受性	免疫系统功能低下，无法正常应对病原体或异常细胞，导致感染、肿瘤或自身免疫疾病
机制	由中枢耐受（胸腺、骨髓选择）和外周耐受（Treg细胞、负性共刺激等）调控，防止自身免疫	可能由基因突变、感染、营养不良、药物或放射治疗等因素导致免疫细胞或免疫分子的缺乏或功能障碍
生理/病理	正常生理状态下存在，如自身免疫耐受、口服抗原诱导耐受；某些情况下，病理性免疫耐受可导致慢性感染或肿瘤逃逸	多为病理状态，如原发性（先天性）免疫缺陷病、继发性（获得性）免疫缺陷病（如艾滋病）
后果	可能导致免疫系统对病原体或肿瘤细胞不产生有效攻击（如癌症免疫逃逸）	机体易感染细菌、病毒、真菌等，或易患自身免疫病和肿瘤
临床表现	可见于自身免疫病治疗、口服耐受实验、肿瘤微环境中的免疫逃逸等	反复感染、疫苗无效、淋巴结和脾脏发育异常、机会性感染等

你是想了解某种具体疾病，还是免疫耐受的应用，比如免疫治疗？

免疫耐受的形成与维持

• 机体发育阶段 & 乙肝母婴传播 ： 新生儿的免疫系统发育不成熟，对HBV的应答较弱，容易形成“免疫耐受”状态，导致慢性感染。免疫耐受期（婴儿期和儿童期）：感染HBV的新生儿通常无明显症状，肝酶正常，病毒复制活跃，但免疫系统不主动清除病毒。新生儿的免疫系统倾向于“容忍”HBV，而非攻击它，表现为T细胞功能低下、抗病毒应答弱。

• 抗原数量：抗原太少可能导致免疫不活化，太多也可能形成耐受
  
  
  
  

• 不同人的免疫耐受确实是不同的，主要受到遗传、环境、疾病状态和免疫系统调控等因素的影响。

1. 遗传因素

• HLA（人类白细胞抗原）基因：不同的HLA基因型影响个体对自身抗原或外来抗原的免疫耐受程度。例如，某些HLA类型与1型糖尿病、类风湿关节炎等自身免疫病有关，表明这些个体的免疫耐受可能存在缺陷。
• 先天性免疫调控差异：某些人天生Treg细胞（调节性T细胞）较活跃，可能更容易耐受特定抗原，而另一些人更易发展自身免疫病。

2. 环境因素

• 感染：一些病毒或细菌感染（如EB病毒、柯萨奇病毒）可能打破免疫耐受，触发自身免疫病，而某些慢性感染（如幽门螺杆菌）可能诱导局部耐受。
• 饮食和肠道菌群：肠道菌群影响免疫耐受，比如高纤维饮食可能促进Treg细胞生成，从而增强耐受，而肠道菌群失调可能导致免疫异常。

3. 疾病状态

• 自身免疫病：自身免疫病患者往往免疫耐受受损，例如系统性红斑狼疮（SLE）患者的B细胞对自身抗原耐受失败，导致自身抗体产生。
• 过敏和食物耐受：某些人容易对食物产生免疫耐受（如大部分人不会对牛奶、花生产生过敏反应），而过敏体质的人则因耐受机制失效而发生过敏反应。

4. 免疫治疗和耐受调控

• 免疫抑制剂：器官移植患者使用的免疫抑制剂会诱导对移植物的耐受。
• 癌症免疫逃逸：某些肿瘤通过PD-1/PD-L1等通路诱导免疫耐受，使机体不攻击癌细胞，不同患者对此机制的敏感性也不同。

免疫耐受与临床

糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）

糖皮质激素（GCs）是一类由肾上腺皮质束状带分泌的类固醇激素，具有抗炎、免疫抑制、代谢调节等多种作用。临床上常用于抗炎、抗过敏、自身免疫病、器官移植、内分泌失调等治疗。

（1）内源性糖皮质激素

• 主要激素：皮质醇（Cortisol）（人类），可的松（Cortisone）（活性较弱）
• 分泌调控：
  • **下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）**调控
  • 昼夜节律：晨间分泌高，夜间分泌低
  • 压力应激（创伤、感染、低血糖等）可刺激分泌增加

作用	机制	结果
抗炎作用	抑制炎症因子（IL-1、IL-6、TNF-α等），减少白细胞浸润	抑制炎症反应，减轻组织损伤
免疫抑制	促进T细胞凋亡，抑制B细胞抗体生成，减少免疫细胞募集	抑制过度免疫反应，防止自身免疫病
代谢调节	提高血糖（促进糖异生、抑制胰岛素）、分解脂肪、蛋白质	长期使用可能导致糖尿病、肌肉萎缩
抗休克	收缩血管，提高血压	维持血容量，应对休克
神经系统	影响情绪、睡眠、记忆	长期高水平可能引起焦虑、抑郁、失眠

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药物	作用强度（相对皮质醇）	半衰期	适应症
氢化可的松（Hydrocortisone）	1	短效	肾上腺皮质功能减退
泼尼松（Prednisone）	4	中效	免疫病、过敏
甲泼尼龙（Methylprednisolone）	5	中效	免疫抑制、移植排斥
地塞米松（Dexamethasone）	25	长效	严重炎症、脑水肿

（2）临床适应症

1. 抗炎/免疫抑制：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）、哮喘、炎症性肠病（IBD）
2. 过敏反应：荨麻疹、血管性水肿、严重过敏性休克
3. 器官移植：抑制免疫排斥反应
4. 内分泌疾病：肾上腺功能减退（如Addison病）
5. 急性危重症：
   • 感染性休克（如脓毒症）：小剂量可提高生存率
   • 脑水肿（如脑肿瘤、高原反应）：减少脑部炎症和水肿
   • 新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）：妊娠早产前给母亲使用，可促进胎儿肺成熟

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长期或大剂量使用糖皮质激素可能引起以下副作用：

系统	主要副作用
代谢	高血糖、糖尿病、脂肪重新分布（满月脸、水牛背）
骨骼肌肉	骨质疏松、肌肉萎缩、股骨头坏死
免疫	易感染（抑制免疫）、白细胞增多但功能低下
胃肠道	胃溃疡、胃出血
神经精神	焦虑、抑郁、精神病样症状
内分泌	医源性库欣综合征、肾上腺皮质萎缩（停药时可能发生急性肾上腺危象）

（1）用药原则

• 个体化：根据病情选择合适剂量、时间、药物类型
• 最小有效剂量，最短疗程：避免长期使用带来副作用
• 每日清晨给药：符合生理节律，减少对HPA轴的抑制
• 逐步减量停药：防止肾上腺功能抑制，避免“撤药综合征”

（2）如何安全停药

• 短期用药（<2周）：可直接停药
• 长期用药（>2周）：
  1. 逐渐减量（每周减少5%-10%）
  2. 低剂量维持，如5mg泼尼松
  3. 监测肾上腺功能（如晨间血皮质醇）
  4. 警惕撤药综合征（乏力、低血压、恶心）

卡介苗

肿瘤病人使用卡介苗（BCG，卡介苗）

卡介苗（BCG，Bacillus Calmette-Guérin）不仅用于结核病预防，还可作为肿瘤免疫治疗的一部分，特别是在膀胱癌等肿瘤中应用广泛。

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1. BCG 在肿瘤治疗中的作用

BCG 是一种减毒的牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis），具有强烈的免疫刺激作用，能激活固有免疫和适应性免疫，增强机体的抗肿瘤反应。

（1）主要抗肿瘤机制

• 刺激免疫系统：激活巨噬细胞、NK细胞、树突细胞，增强抗肿瘤作用。
• 诱导 Th1 免疫反应：促进 IL-2、IFN-γ、TNF-α 等炎症因子释放，提高抗肿瘤免疫力。
• 增强细胞毒性 T 细胞（CTLs）作用：促进 CD8⁺ T 细胞杀伤肿瘤细胞。
• 非特异性免疫刺激：可提高机体整体免疫力，对多种肿瘤可能有效。

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2. BCG 在肿瘤治疗中的应用

（1）非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）

• 适应症：膀胱癌术后灌注治疗（如 Ta、T1 期或原位癌 CIS）
• 作用：减少肿瘤复发和进展，降低肿瘤转移风险
• 给药方式：膀胱内灌注（每周1次，共6周），后续维持治疗可能长达1-3年
• 疗效：
  • 复发率降低 50%-70%
  • 进展风险降低 30%-40%

（2）其他肿瘤的潜在应用

虽然主要用于膀胱癌，BCG 也在其他肿瘤的免疫治疗中有所研究：

• 黑色素瘤：早期尝试用于黑色素瘤疫苗或局部注射，但临床应用有限。
• 乳腺癌：部分研究显示 BCG 可增强免疫反应，但未成为标准治疗方案。
• 肺癌、胃癌、结直肠癌：正在研究 BCG 作为免疫刺激剂的潜力。
  的治疗方案？