IF 38.7！UK Biobank加速度计数据与PHOSP-COVID联合研究：COVID-19 住院患者睡眠质量的深远影响

Python_金钱豹

于 2024-12-09 20:07:31 发布

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后 COVID-19综合征（Long COVID）[1]随着新冠疫情放开后，正成为全球健康领域的焦点问题，影响了数百万康复患者的生活质量。除急性症状外，有研究发现，呼吸困难和睡眠障碍在这些患者中尤为普遍。

有数据显示，在住院治疗的英国 COVID-19 患者中，48% 的住院 COVID-19 患者在出院后持续报告呼吸困难，说明呼吸系统后遗症可能是长期健康影响的核心问题

已有研究指出，睡眠障碍可能影响多个器官系统，包括神经、呼吸和心血管系统。其潜在机制包括呼吸肌功能减弱、自主神经紊乱、心率变异性降低等，但目前相关症状之间的具体关系尚不清晰。

尽管睡眠障碍[2]已被确认是 COVID-19 后遗症的一部分，其发生率、持续时间以及与其他症状（如呼吸困难和肺功能下降）的因果关系仍未充分探索。

为填补上述知识空白，英国顶尖研究团队首次通过大规模、多中心的纵向队列研究，全面探讨 COVID-19 住院患者出院后的睡眠紊乱[3]及其对后 COVID-19 综合征核心症状的影响：

评估睡眠障碍的发生率及其动态变化
评估睡眠障碍与呼吸困难、肺功能下降和心理健康的关系，明确这些症状之间的潜在关联机制
探讨焦虑和肌肉功能减弱的中介作用，深入理解睡眠障碍如何间接加重呼吸困难

基于牛津循证医学中心(OCEBM)标准，研究的证据等级为 2b 级别[4]，文章 Effects of sleep disturbance on dyspnoea and impaired lung function following hospital admission due to COVID-19 in the UK: a prospective multicentre cohort study 发表了在《柳叶刀-呼吸医学》期刊 （IF：38.7） 上。

文章解读

核心数据指标

匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)[5]、数值评定量表(NRS)[6]、加速度计数据[7]、Dyspnoea-12问卷(呼吸困难)[8]、FEV(用力肺活量)[9] 以及 FEV₁(预计第一秒用力呼气量)[10](肺功能)、GAD-7量表[11](焦虑)、SARC-F问卷[12](肌肉功能)

研究设计思路

研究样本来源于英国 PHOSP-COVID[13] 项目，这是一项多中心、前瞻性队列研究，其目的是为了系统评估 COVID-19 住院患者出院后的身心健康恢复情况。

项目涵盖了 2020 年 3 月至 2021 年 10 月的时间范围，不仅覆盖英国第一波疫情高峰，还包括病毒变异株流行的早期阶段。并且研究样本来自英国 83 家医院，这为研究结果提供了广泛的外部效度。

为了确保数据的特异性和可靠性，研究设定了以下严格的纳入和排除标准：

纳入标准

年龄 ≥18 岁；
通过 PCR 检测或临床诊断确认 COVID-19；
住院和出院记录完整；

排除标准

既往存在可能影响睡眠的疾病（如阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性疲劳综合征等）患者；
长期使用镇静剂（如苯二氮卓类药物）；
疑似院内感染病例，避免因果倒置；
数据缺失或不完整的患者

最终，2,320 例患者完成基线随访。其中：

1,179 例（51%）完成了匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）的主观评估，638 例完整填写问卷并纳入分析；
在 2,157 例符合佩戴加速度计条件的患者中，729 例收集了有效数据；
共有 285 例同时完成了主观与客观睡眠数据的采集

值得注意的是，研究者设置了两个随访时间点（中位分别为出院后5个月(早期随访)[14]和12个月(晚期随访)[15]），动态追踪患者睡眠质量的变化。

通过严格的质量控制和多维度的数据采集，不仅提高了研究的可靠性，也为后 COVID-19 综合征的理解提供了高质量的循证依据。

为了进一步评估 COVID-19 患者出院后的睡眠状况及其对临床结局的影响，研究者采用了多维度、多层次的指标体系，结合主观与客观评估方法，并通过横向对照与纵向随访设计，从动态和比较的角度探索了睡眠问题的发生率、机制及其临床意义。

首先是针对患者主观睡眠评估上，研究者通过 PSQI 以及 NRS 进行睡眠质量评估。

PSQI ：评估睡眠质量的 7 个维度，总分 >5 定义为“睡眠质量差”
NRS ：通过 COVID-19 入院前后睡眠质量的主观评估变化，其中 NRS 降低 ≥1 分定义为睡眠质量下降，提供动态数据支持

其次是利用腕式加速度计连续记录 14 天的睡眠和活动数据进行客观睡眠监测，获取以下指标：

SRI（睡眠规律性指数）[16]：评估昼夜节律的稳定性
Sleep Efficiency(睡眠效率)[17]：睡眠时间占整个睡眠期的百分比
TST(总睡眠时长)[18]

值得注意的是，研究中为了评估 COVID-19 住院对睡眠的特异性影响，研究者引入了 UKB[19] 数据进行横向对照。

从 UKB 中有 29,910 名参与者的腕式加速度计数据参与者中，研究者筛选出了：

553 名未住院参与者，作为健康基线对照组
271 名普通住院患者，这些患者在佩戴加速度计前 1–6 个月内因非 COVID-19 原因住院

最后通过PSM(倾向评分匹配)[20]方法，控制年龄、性别、BMI 和监测时间等混杂因素，形成 91 对 COVID-19 和普通住院患者的精确对照样本。

为了进一步厘清睡眠问题对 COVID-19 患者长期结局的临床影响，研究者选择了三个核心领域进行评估：

呼吸功能

使用 Dyspnoea-12 量表评估呼吸困难的程度及其对日常活动的影响。该量表包含身体症状和情绪反应两个维度，总分越高表示呼吸困难越严重；
通过 FEV₁ 和 FVC 提供肺功能的客观生理证据

心理健康

采用 GAD-7 量表评估广泛性焦虑障碍的严重程度

运动功能

使用 SARC-F 量表评估肌肉力量和耐力。该量表包括 5 个问题，涵盖力量、步态、起立能力、攀爬楼梯能力和跌倒史，总分 ≥4 则表明衰弱风险较高

为了筛选出与临床结局相关的潜在重要因素，并为多元回归模型提供依据，研究者首先对 PSQI 总分、NRS 变化值、睡眠效率和 SRI 等连续变量进行了分组处理，并对不同组间的人口学和临床特征进行了系统比较。结果显示：

睡眠质量差（PSQI>5分）患者的特征

人口学特征：年龄更轻（平均57.7岁 vs. 59.6岁），女性比例更高（46% vs. 30%），BMI更高（32.5 kg/m² vs. 30.6 kg/m²）。
心理健康：抑郁或焦虑比例显著升高（15% vs. 5%）。
呼吸功能：呼吸困难评分显著更高（4.5分 vs. 3.3分），说明睡眠障碍可能加重呼吸困难。

睡眠质量下降（NRS下降≥1分）患者的特征

与 PSQI 评分高的患者特征类似，为探索睡眠障碍与健康结局间的因果关系提供了重要线索

通过多维度数据采集和科学的对照设计，研究者系统评估了 COVID-19 住院患者出院后的睡眠问题及其对呼吸功能、心理健康和运动功能的长期影响。

这不仅提示改善睡眠质量可能成为缓解后 COVID-19 综合征症状的重要策略，也为探索睡眠障碍与长期健康结局的因果机制。

为评估睡眠问题对 COVID-19 患者临床结局的影响，研究者多变量线性回归模型进行分析。其中模型因变量包括：

呼吸功能：Dyspnoea-12 评分、FVC%pred（预计用力肺活量百分比）、FEV₁%pred（预计第一秒用力呼气容积百分比）
运动功能：SARC-F 分数

自变量则主要由睡眠指标构成：包括 PSQI 评分、NRS 变化和 SRI。

为了在控制潜在混杂因素的前提下，准确评估睡眠障碍与连续性结局变量，如呼吸困难、肺功能等之间的关联，研究者还结合 DAG（有向无环图）[21]确定了最小充分协变量集，包括人口学特征（年龄、性别、BMI）、疾病严重程度、住院时长等，确保因果关系推断的可靠性。最后结果发现：

睡眠与呼吸困难（Dyspnoea-12评分）

校正前：
PSQI评分高（>5分）：+3.94分
NRS变化（≥1分下降）：+3.00分
SRI最低五分位数：+4.38分
校正后：
PSQI评分高：+3.82分
NRS变化：+2.30分
SRI最低五分位数：+3.99分

结果表明睡眠质量差和睡眠规律性差是独立与呼吸困难相关的因素；同时 SRI 的影响相对更强，提示昼夜节律紊乱是潜在的机制。

睡眠与肺功能（FVC%pred 和 FEV₁%pred）

校正前：
PSQI >5 分患者 FVC%pred 降低 9.01%，FEV₁%pred 降低 8.25%。
SRI 最低五分位数患者 FVC%pred 降低 14.24%，FEV₁%pred 降低 7.63%。
校正后：
PSQI >5 分：FVC%pred 降低 7.16%。
NRS ≥1 分下降：FVC%pred 降低 7.63%。
SRI 最低五分位数：FVC%pred 降低 14.94%。

结果中 SRI 与肺功能的关联最为显著，这说明昼夜节律紊乱可能是肺功能损害的重要机制。

睡眠与肌肉功能（SARC-F 评分）

校正前：SRI 最低五分位数患者的 SARC-F 分数增加 1.30 分
校正后：增加 0.86 分

结果说明睡眠规律性差与肌肉功能下降显著相关，提示慢性炎症和代谢紊乱可能是共同机制。

综合以上结果，从临床角度上说明改善睡眠质量和规律性可能显著缓解呼吸困难、改善肺功能和运动能力，是 COVID-19 后遗症管理的重要方向，尤其是在缓解呼吸困难和促进肺功能恢复方面。

为了保证结果的稳健性，研究者利用 UKB 数据进行了对照设计，基于 91 对 COVID-19 和普通住院患者，在控制了年龄、性别、BMI 和伴随疾病等混杂因素后，进一步的数据分析发现：

睡眠质量差的比例

非 COVID-19 住院患者：睡眠质量差（PSQI >5 分）的比例为 33.6%
COVID-19 患者：睡眠质量差的比例高达 62.0%，差异具有统计学意义（P <0.001）。

多元 Logistic 回归分析

校正前 COVID-19 患者发生睡眠质量差的风险是普通住院患者的 3.27 倍（95% CI：2.38–4.51）
校正后风险为 2.85 倍（95% CI：2.02–4.01），差异仍显著

即使在控制混杂因素后，COVID-19 患者发生睡眠障碍的风险仍显著高于普通住院患者，进一步表明了 COVID-19 对睡眠障碍的特异性影响。

为了进一步理解焦虑（GAD-7 评分）和肌肉功能下降（SARC-F 评分）在睡眠紊乱与呼吸困难（Dyspnoea-12 评分）间的间接效应，研究者基于 Baron 和 Kenny 提出的中介效应[22]检验框架，并结合 Hayes 的 PROCESS 插件对其中相关效应进行分析，结果表明：

睡眠质量差（PSQI >5 分）

焦虑：38.70% → 27.56%
肌肉功能下降：36.22% → 31.04%

结果说明了心理机制（焦虑）和生理机制（肌肉功能下降）几乎等量贡献，说明睡眠质量差通过双重机制加重呼吸困难。

睡眠质量下降（NRS 下降 ≥1 分）

焦虑：35.63% → 22.17%
肌肉功能下降：26.87% → 19.55%

结果与 PSQI 的分析一致，动态变化捕捉了睡眠质量对呼吸困难的持续性影响，进一步验证了焦虑和肌肉功能下降的中介作用。

睡眠规律性差（SRI 最低五分位数）

焦虑：17.69% → 9.88%
肌肉功能下降：40.62% → 37.91%

结果显示了 SRI 主要通过损害骨骼肌功能加重呼吸困难，焦虑的作用较小，提示昼夜节律紊乱是核心机制

综合以上分析得出的结果，在临床上说明了心理干预（如认知行为疗法）和节律调控（如光疗）可能有效改善焦虑和睡眠障碍；综合康复训练计划有助于提高肌肉功能和肺功能，缓解呼吸困难；针对昼夜节律紊乱的干预可能是长新冠患者管理的关键方向。

同时研究者为验证结果的稳健性，研究者还开展了两类敏感性分析：替代变量分析和分层分析。

首先是替代变量分析。将 PSQI 评分和 SRI 从分类变量改为连续变量，重新拟合多变量模型，分析 PSQI 总分对 Dyspnoea-12 评分和 FVC%pred 的影响，并分别评估 SRI 的变化与主要结局变量的关系。

其次是分层分析，按随访时间分层，评估了睡眠问题与结局变量之间的关系是否存在时间趋势。

结果发现 PSQI 评分每增加 1 分，Dyspnoea-12 评分升高 0.21分，而 FVC%pred 下降 0.67%。这与分类变量分析一致，进一步验证了睡眠质量对呼吸困难和肺功能损害的影响。

而 SRI 每降低 1 分，Dyspnoea-12 评分升高 0.54分，FVC%pred 下降1.32%。SRI 的连续变量分析结果与分类变量一致，再次强调了昼夜节律紊乱在长期呼吸和肺功能受损中的重要作用。

同时在早期随访和晚期随访中，睡眠质量和规律性与 Dyspnoea-12 评分及 FVC%pred 的关联强度总体相当。这也进一步强调了睡眠障碍对呼吸困难和肺功能的影响是长期稳定的，提示其为后 COVID-19 综合征的核心特征之一。

点评

这项研究在方法学上展现了三个重要的创新特点，不仅显著推进了我们对 COVID-19 后睡眠障碍的理解，也为未来研究提供了明确的参考方向。

首先，研究采用了主观问卷（PSQI 和 NRS 评分）与客观监测（腕式加速度计）相结合的多维度评估方法。

这种设计显著克服了单一评估方法的局限性。通过主观问卷，研究能够捕捉患者的主观感受和动态变化，例如睡眠质量的下降或改善。而客观监测则提供了精确的生理数据，包括总睡眠时间、睡眠效率和昼夜节律稳定性等指标。

这种综合评估方法不仅增强了数据的可靠性，还为全面理解 COVID-19 患者的睡眠障碍提供了更完整的视角。这种多维度的设计为后续研究树立了方法学上的标杆。

其次研究的第二个创新在于引入了 SRI 这一工具，用于评估昼夜节律的稳定性。

SRI 的应用系统评估了 COVID-19 患者的睡眠紊乱特征，特别是发现其与肺功能损害之间存在显著关联。这一指标的引入，为研究昼夜节律对健康的影响提供了新视角，特别是在呼吸系统健康领域。

通过 SRI，研究能够更深入地探索睡眠规律性对肺功能恢复的潜在作用，这一突破为未来探索昼夜节律与其他疾病之间的关系提供了重要线索。

最后，研究通过中介效应模型，研究发现焦虑和肌肉功能下降是睡眠障碍与呼吸困难之间的重要中介因素。心理机制（如焦虑）和生理机制（如肌肉功能下降）分别解释了睡眠障碍对呼吸困难的路径。

这一发现明确了双重机制的作用，并为临床干预提供了靶向方向。例如，焦虑管理（通过认知行为疗法）和肌肉康复训练（通过力量训练和耐力训练）可能显著改善 COVID-19 后患者的生活质量。

此外，通过中介模型的结果还强调了昼夜节律紊乱的独特影响路径。研究显示 SRI 的变化主要通过影响骨骼肌功能来加重呼吸困难，而焦虑的作用相对较小。这一发现进一步突出了昼夜节律管理在 COVID-19 后睡眠障碍治疗中的潜在价值。

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