Nature：基因组编辑工具CRISPR的进化史

CRISPR tool enables precise genome editing

作者：Randall J. Platt

基因组编辑的最终目标是能够对生命蓝图做出任何具体的改变。基因组编辑的“搜索-替换”方法使我们朝着这个宏伟目标迈出了一大步。


构成生命蓝图的脱氧核糖核酸序列的变异对任何物种的适应性都是至关重要的，然而成千上万的脱氧核糖核酸变异被认为会导致疾病。经过几十年的遗传学和分子生物学研究，在开发基因组编辑工具来纠正这种改变方面已经取得了巨大的进展。但是，由于工具依赖于复杂和竞争的细胞过程，基因编辑的效率和精确度似乎达到了一个基本的极限。在《Nature》杂志上，Anzalone等人描述了“搜索-替换”基因组编辑，其中两个分子机器的结合使得基因组能够被精确地改变。这项技术对生物医学科学有着直接而深远的影响。

人类改造基因组的努力比基因甚至遗传来源的知识更早。第一次基因组工程依赖于自然变异和通过选择性育种的人工选择。例如，现代玉米(玉米)是9000多年前通过人工选择从其野生祖先teosinte改造而来的。后来的进展是由认识到脱氧核糖核酸序列决定生命，进化可以通过使用诱变剂，如辐射或化学物质来增强和人工加速。

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接下来的发现是，修复基因序列错误的细胞过程可能被劫持，允许外来“模板”基因的序列在基因断裂时插入基因组。如果基因被故意破坏，这个过程会大大加强——这一发现引发了20多年来对一种酶的研究，这种酶可以在感兴趣的位置特异性切割基因。在采用细菌CRISPR-Cas9系统时搜索范围达到了最高点，其中酶Cas9使用可定制的核糖核酸来指导搜索要在人类细胞中切割的脱氧核糖核酸序列**(****图1a)**。

CRISPR-Cas9通过让所有研究人员都能进行基因组编辑，引发了生物医学科学的一场革命，但最终，它只是一把切割脱氧核糖核酸的花哨的分子剪刀。因为脱氧核糖核酸的切割对细胞来说是致命的，所以急需通过许多独立途径中的一种来修复。在基因