绝对的热点话题！上交大学者用单细胞组学拿下Lancet子刊| 孟德尔随机化周报（2.9-2.15）...

孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，2.9-2.15共发表53篇相关主题论文，其中共7篇医学1区，12篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：阻塞性睡眠呼吸暂停的新型易感基因和生物标志物：来自遗传和炎症蛋白的见解

研究目的：许多观察性研究将阻塞性睡眠呼吸暂停 （OSA） 与炎症蛋白联系起来，但这些关联的方向性仍然不明确。因此，我们旨在阐明基因预测的炎症蛋白与 OSA 的潜在关联。

研究方法：基于全基因组关联研究数据，我们应用孟德尔随机化 （MR） 来探索循环炎症蛋白与 OSA 之间的潜在联系，主要使用逆方差加权法来提高稳健性。采用 Cochran Q 检验、 MR\u2012Egger 截距试验、 MR-PRESSO 和留一法进行多效性和异质性的敏感性试验。使用其他独立数据进行复制分析和荟萃分析。Steiger 检验和多变量 MR 评估了暴露因素的独立影响，并使用功能映射和注释 （FUMA） 平台来识别关键基因，以增强对遗传学的理解。

研究结果： 我们的调查揭示了 21 种循环炎症蛋白与 OSA 相关表型显著相关。值得注意的是，IL-10RA 、 IL-18R1 、 TNFSF14 、 CCL23 、 ADA 和 SLAMF1 对多种表型有显著影响。FDR 校正后，IL-18R1 、 SLAMF1 、 IL-10RA 和 IL-17C 被确定为 OSA 的重要候选者，多因素 MR 分析加强了 20 种炎症因子的独立遗传性。FUMA 平台揭示了 7 个重叠基因：ROBO1、PRIM1、NACA、SHBG、HSD17B6、RBMS2 和 WWOX。所有反向 MR 分析和敏感性分析都证实了这些关联的稳健性。

结论： 我们的结果强调了炎症蛋白与 OSA 发病机制之间的重要关联，揭示了新的相关性和易感基因。这些发现推进了 OSA 风险的生物标志物识别，并强调了遗传和炎症特征在 OSA 管理中的重要性。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：虚弱与常见精神疾病之间的关联： 一项双向孟德尔随机化研究

研究目的：人们对探索虚弱与常见精神疾病之间的关系越来越感兴趣。然而，关于精神疾病衰弱的遗传变异水平的报道有限。

研究方法：我们进行了大规模的双样本孟德尔随机化 （MR） 分析，以检查虚弱与常见的精神疾病（双相情感障碍 [BD]、重度抑郁症 [MDD]、精神分裂症和自杀或其他故意自残）之间是否存在关联。我们采用多种 MR 方法进行 MR 分析，包括 MR-Egger 、加权中位数和随机效应逆方差加权 （IVW）。IVW 方法作为主要分析。MR 研究中还进行了异质性测试和敏感性分析。

研究结果：MR 结果显示，虚弱与 BD 风险增加相关 （比值比 （OR） =1.60，P体外编织= 0.017）、MDD （OR = 2.04， P体外编织< 0.001）、精神分裂症 （OR = 1.91，P体外编织= 0.005），以及自杀或其他故意自残（OR = 1.77，P体外编织< 0.001）。对于逆向分析，我们观察到精神疾病与虚弱风险之间没有显着关联。这些结果在敏感性评估中保持一致。

结论： 我们的研究表明存在潜在的单向因果关系，表明虚弱可能是某些常见精神疾病的危险因素。这些发现对精神疾病和虚弱患者护理具有重要意义。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：血清载脂蛋白 B 与抑郁症的相关性： 横断面和孟德尔随机分析研究

研究目的： 抑郁症是一种普遍存在的精神疾病，对全球公共卫生有重大影响。本研究旨在确定抑郁症的危险因素并阐明它们的因果关系。

研究方法：使用来自全国健康与营养检查调查 （NHANES） 和全基因组关联研究 （GWAS） 的数据。血清 ApoB 对数转化，进一步分为 4 组。采用多因素 logistic 回归分析评估血清 ApoB 与抑郁的关系。采用亚组分析和交互作用检验观察它们之间关联的稳定性。采用平滑曲线拟合研究非线性相关性。使用孟德尔随机化 （MR） 分析评估血清 ApoB 对抑郁症的因果影响。

研究结果 :共有 6531 人参与了这项研究。调整所有协变量后，血清 ApoB 水平与校正所有协变量后的抑郁呈正相关 （OR = 1.40,95% CI = 1.06-1.84;P = 0.0176）。不幸的是，血清 ApoB 与抑郁之间没有显著的因果关系 （OR = 0.9985,95 % CI = 0.9962-1.0008;P = 0.1923）。敏感性分析验证了结果的可靠性。

结论： 血清 ApoB 与抑郁症风险增加呈正相关，但 MR 分析未显示 ApoB 与抑郁症之间存在遗传因果关系。根据目前的研究结果，没有迹象表明保持高水平的 ApoB 有助于抑郁症的管理。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目:降脂药物与血压和空腹血糖的相关性：一项孟德尔随机化研究

研究目的:观察性研究将降低 LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的药物与较低的血压 （BP） 和较高的空腹血糖联系起来，但因果关系仍不清楚。我们进行了一项药物靶向孟德尔随机化研究，以评估 HMGCR （3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶）、PCSK9 （前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型） 和 NPC1L1 （尼曼-匹克 C1 样 1） 与血压和空腹血糖的遗传代理抑制的因果关系。

研究方法：在全球脂质遗传学联盟 （173 082 名欧洲个体） 的全基因组关联研究荟萃分析中，与 LDL-C 相关的 HMGCR 、 NPC1L1 和 PCSK9 的单核苷酸多态性用于代理降低 LDL-C 的药物靶点。血压和空腹血糖数据来自国际血压联盟 （757 601 名欧洲参与者） 和葡萄糖和胰岛素相关性状联盟 （58 074 名欧洲参与者） 进行的全基因组关联研究。我们使用逆方差加权法和一系列敏感性分析进行评估。

研究结果：HMGCR 的遗传代理抑制与收缩压呈负相关 （β，-0.81 [95% CI，-1.26 至 -0.37 mm Hg];P=3.72×10-4）和舒张压 （β，-1.58 [95% CI，-2.24 至 -0.91 mm Hg];P=3.23×10-6).相反，我们观察到 HMGCR 的遗传代理抑制与高空腹血糖呈正相关 （β，0.13 [95% CI，0.08-0.17 mmol/L];P=4.25×10-8).然而，PCSK9 和 NPC1L1 抑制与 BP 或空腹血糖没有关联。

结论：遗传代理抑制 HMGCR 与低血压和高空腹血糖显著相关，而 PCSK9 和 NPC1L1 抑制对血压或空腹血糖没有影响。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：血清炎症因子水平和重症肌无力风险：一项双向孟德尔随机化研究

研究目的：重症肌无力 （MG） 是一种以肌肉无力为特征的自身免疫性疾病，其中炎症过程的作用仍不完全清楚。

研究方法:双向孟德尔随机化 （MR） 提供了一种探索性状之间潜在因果关系的方法。在这项双向 MR 研究中，我们使用双样本 MR 方法研究了 40 种血清炎症因子与 MG 之间的关系。逆方差加权 （IVW） 方法是主要的分析方法。错误发现率 （FDR） 校正后 P < 0.05 的因素被认为与 MG 有显著的因果关系。采用贝叶斯共定位和功能映射进一步分析工具变量。然后，我们使用反向 MR 来检查潜在的反向因果关系，并在英国生物样本库-PPP 队列中验证了这些发现。使用英国生物样本库和 FinnGen 数据进行了一项全表型组关联研究 （PheWAS），以评估针对这些炎症因子作为治疗干预措施的潜在副作用。

研究结果:我们的结果表明，血清白细胞介素 10 （IL-10） 水平升高与 MG 风险降低相关 （P = 9.34E-03，或 [95% CI] = 0.52 [0.33-0.85]）。反向 MR 显示没有反向因果关系的证据 （P > 0.05），在英国生物样本库-PPP 队列中得到了进一步验证 （P = 3.81E-3，或 [95% CI] = 5.43E-02 [7.54E-03-3.91E-01]）。PheWAS 结果显示血清 IL-10 水平在广泛的表型谱中的关联。我们的研究结果表明，IL-10 可能在 MG 的发病机制中发挥保护作用。不存在反向因果关系突出了 IL-10 作为潜在的治疗靶点。

结论：本研究强调了炎症因子在自身免疫性疾病中的重要性，并支持 MR 研究在发现新治疗靶点方面的效用。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：炎症生物标志物在介导生命历程身体成分对高血压的因果影响中的作用

研究目的：炎症生物标志物在身体成分与高血压之间因果关系中的中介作用仍不清楚，需要进一步研究。

研究方法：本研究结合了回顾性观察分析和孟德尔随机化方法。观察数据来自 4717 名 6 至 18 岁的中国儿童和青少年，他们接受了双能 X 射线吸收测定法以评估身体成分。孟德尔随机化分析利用了来自大规模数据集的汇总统计数据，包括英国生物样本库、deCODE2021、国际血压联盟、FinnGen 和其他联盟。炎症生物标志物包括瘦素、胰岛素、脂联素、骨钙素、FGF23 （成纤维细胞生长因子 23） 和 PTH （甲状旁腺激素）。

研究结果：观察分析显示，脂肪量增加通过骨钙素对舒张压产生积极影响，而无脂肪量则具有相反的影响。胰岛素介导脂肪量与收缩压、舒张压和高血压之间的关联，并观察到对 PTH 的额外间接影响 （均 P<0.05）。孟德尔随机化分析表明，儿童体重指数与胰岛素 （间接效应：比值比，0.87 [95% CI，0.78-0.97]）和脂联素 （比值比，1.13 [95% CI，1.04-1.23]）介导的高血压之间存在因果关系。脂联素介导无脂肪量 （比值比，0.81 [95% CI，0.71-0.93]）和脂肪量 （比值比，1.30 [95% CI，1.11-1.51]）对高血压的影响。瘦素、脂联素和胰岛素还介导身体成分对收缩压、舒张压和高血压的因果影响。

结论：这些发现表明，身体成分通过不同的炎症生物标志物影响血压。靶向炎症生物标志物可能为管理身体成分和高血压提供量身定制的策略。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：PEX11B 棕榈酰化将过氧化物酶体功能障碍与雪旺细胞相结合在糖尿病性神经病变中失败

研究目的： 糖尿病性神经病变 （DN） 是糖尿病的一种普遍且痛苦的并发症;然而，其发病机制仍不清楚，缺乏有效的临床治疗。本研究旨在探讨过氧化物酶体在 DN 雪旺细胞中的作用。

研究方法：使用激光共聚焦超分辨率成像和蛋白质印迹分析小鼠坐骨神经或雪旺细胞中过氧化物酶体的丰度。RFP-GFP-SKL （Ser-Lys-Leu） 探针用于评估自噬 （过氧化物酶体自噬） 水平。为了评估 PEX11B 的棕榈酰化，采用了酰基树脂辅助捕获 （acyl-RAC） 测定和酰基-生物素交换 （ABE） 测定。此外，进行 MR （孟德尔随机化） 分析以探讨 DN 和 MS （多发性硬化症） 之间的潜在因果关系。

研究结果： 糖尿病小鼠坐骨神经中过氧化物酶体丰度降低，棕榈酸 （PA） 通过抑制雪旺细胞中过氧化物酶体生物发生诱导过氧化物酶体丰度降低。从机制上讲，PA 在 C25 位点诱导 PEX11B 的棕榈酰化，破坏其自身相互作用并阻碍过氧化物酶体延伸。非诺贝特是一种 PPARα 激动剂，有效挽救了 PA 引起的过氧化物酶体功能障碍，并恢复了糖尿病小鼠的过氧化物酶体丰度。最后，MR 分析表明 DN 对 MS 有显著的因果影响，其发生和进展与过氧化物酶体功能障碍错综复杂地相关。

结论：靶向过氧化物酶体生物发生途径可能是预防和治疗 DN 的有效策略，强调了在 DN 发作时解决 MS 风险的重要性。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：线粒体相关全基因组孟德尔随机化确定了脓毒症发病机制中推定的致病基因

研究目的： 线粒体功能障碍与脓毒症的发生有关，但特定的线粒体相关基因及其在脓毒症中的作用尚未完全阐明。我们采用孟德尔随机化和共定位分析，通过整合多组学数据来研究线粒体相关基因与脓毒症之间的关联。

研究方法：线粒体基因甲基化、表达和蛋白质丰度水平的汇总数据分别来自甲基化、表达和蛋白质数量性状位点的相应研究。与脓毒症的遗传关联是从全基因组关联研究目录数据库获得的。我们使用 MitoCarta3.0 数据库来识别线粒体基因，该数据库包含 1,136 个人类线粒体基因的更新列表。为了评估线粒体基因相关分子特征与脓毒症之间的关联，我们进行了基于汇总数据的孟德尔随机化分析。此外，我们进行了共定位分析，以确定已鉴定的信号对是否共享因果遗传变异。

研究结果：在整合甲基化数量性状位点-表达数量性状位点和表达数量性状位点-蛋白数量性状位点之间的多组学数据后，我们确定 FIS1 具有与败血症相关的第 1 层证据。发现 FIS1 中 cg01299997 的甲基化与 FIS1 的低表达、脓毒症风险增加以及在 cg01299997 甲基化中的积极作用有关。此外，NUDT2 、 IMMP2L 、 LYRM4 、 MRPL10 、 MRPL17 、 MTIF3 和 TFAM 基因与脓毒症风险相关，有 2 级证据。观察到 NUDT2 的基因表达和蛋白质丰度水平与败血症风险增加相关。此外，ATP5MC1 和 VWA8 基因与脓毒症风险相关，具有 3 级证据。在这些三级基因中，ATP5MC1基因表达水平呈负相关 （H4 的后验概率 = 0.9242），而 VWA8 的基因表达水平呈正相关 （H4 的后验概率 = 0.7270）。

结论：我们发现线粒体 FIS1 、 NUDT2 、 IMMP2L 、 LYRM4 、 MRPL10 、 MRPL17 、 MTIF3 、 TFAM 、 ATP5MC1 和 VWA8 基因与脓毒症风险相关，证据来自多组学水平。本研究确定了与脓毒症相关的线粒体基因，这可能会增强对脓毒症发展致病机制的理解。

9.中国学者文章介绍（九）

文章题目：单细胞转录组范围的孟德尔随机化和共定位揭示了 COVID-19 的免疫介导调节机制和药物靶点

研究目的：COVID-19 继续显示出对我们健康的长期影响。已经推出了有限的有效免疫介导的抗病毒药物。

研究方法：我们使用 26,597 个单细胞表达数量性状位点 （sc-eQTL） 进行了孟德尔随机化 （MR） 和共定位分析，以代理 14 个外周血免疫细胞中 16,597 个基因表达的影响，并将它们与 COVID-19 遗传住房倡议 GWAS 荟萃分析第 7 轮的四个 COVID-19 结果进行了测试。我们还进行了额外的验证，包括共定位、连锁不平衡检查和宿主-病原体相互作用组预测。我们将 MR 结果与来自多个药物基因相关数据库的临床试验证据相结合，以确定具有再利用潜力的药物。最后，我们开发了一个分层系统，并确定了基于免疫细胞的 COVID-19 优先药物靶点。

研究结果：我们在 14 个免疫细胞 （343 个 MR 关联） 中确定了 132 个 COVID-19 的推定致病基因，其中 58 个基因以前没有报道过。145 对 （73%） 基因-COVID-19 仅在一种免疫细胞类型中显示出对 COVID-19 的影响，这意味着广泛的免疫细胞特异性作用。对于通路分析，我们发现推定的致病基因在自然杀伤 （NK） 募集细胞中富集，但在 NK 细胞中富集。使用深度学习模型，我们发现 107 个 （81%） 的推定致病基因 （41 个新基因） 被预测与 SARS-COV-2 蛋白相互作用。将上述证据与药物试验信息相结合，我们开发了一个分层系统，并优先考虑了 COVID-19 的 37 个药物靶点。

结论：我们的研究展示了免疫介导的 COVID-19 调节机制的核心作用，并确定了可能为病毒性传染病干预措施提供信息的优先药物靶点。

10.中国学者文章介绍（十）

文章题目：肠道菌群与子宫内膜癌之间的因果关系：一项孟德尔随机化研究

研究目的： 肠道微生物群与子宫内膜癌 （EC） 有关;然而，因果关系仍未得到探索。本研究试图使用孟德尔随机化 （MR） 方法探讨肠道菌群与 EC 之间的关系。

研究方法：在这个双样本 MR 分析中，我们使用 MiBioGen 的肠道微生物群数据作为暴露，并使用来自欧洲人群的三个数据集作为 EC 作为结果。EC 数据集包括一般 EC 、子宫内膜样组织学和非子宫内膜样组织学。单核苷酸多态性 （SNP） 用作工具变量。使用逆方差加权 （IVW） 、乘法随机效应 IVW （MRE-IVW） 、最大似然 （ML） 、 MR Egger 、 MR-PRESSO 和加权中位数进行 MR 分析。进行敏感性分析以评估结果的可靠性。

研究结果：在对三个 EC 数据集的 MR 分析中，特定的肠道微生物群被确定为可能与 EC 的不同病理类型相关。对于一般 EC （ID： ebi-a-GCST006464）， Family.Acidaminococcaceae （OR = 1.23， 95%CI： 1.02-1.48） 和属。Butyrivibrio （OR = 1.08， 95%CI： 1.01-1.16） 被确定为危险因素，而属。瘤胃球菌科 UCG014 （OR = 0.82， 95%CI： 0.69-0.98） 和属。Turicibacter （OR = 0.84， 95%CI： 0.73-0.97） 似乎具有保护作用。对于子宫内膜样组织学 EC （ID： ebi-a-GCST006465）， Family.Acidaminococcaceae （OR = 1.27， 95%CI： 1.01-1.59） 和属。Butyrivibrio （OR = 1.10， 95%CI： 1.01-1.19） 被确定为危险因素，而几种微生物群，包括 Family.Lactobacillaceae， 属。Coprococcus3，属。Dorea，属。Flavonifractor，属。乳酸菌属。Paraprevotella 和属。Turicibacter 被确定为保护因子。对于非子宫内膜样组织学 EC （ID： ebi-a-GCST006466）， Family.Rhodospirillaceae （OR = 1.41， 95%CI： 1.01-1.96） 和属。消化球菌 （OR = 1.43,95% CI： 1.07-1.91） 被确定为危险因素，而未发现显着的保护因素。

结论：这项双样本 MR 研究确定了肠道微生物群与 EC 具有潜在因果关系，因病理类型而异。这些发现为 EC 的发病机制提供了新的见解，并为未来的诊断和治疗策略研究提供了方向。

11.中国学者文章介绍（十一）

文章题目：通过基于人工神经网络的空间多组学、单细胞分析和孟德尔随机化揭示糖基化修饰在肺腺癌转移中的关键作用

研究目的：  对糖基化修饰复杂性的研究是在肿瘤中观察到的一种普遍的翻译后改变，在肺腺癌的情况下尤其难以捉摸。通过整合多种组学方法，该研究旨在描述糖基化在肺腺癌中的重要性，目的是确定可行的生物学靶点。

研究方法： 初始步骤涉及鉴定肺腺癌组织内聚集体转录组水平与糖基化相关的差异表达基因。随后采用单细胞和空间转录组学对定位和功能进行分析，以提供更细致的理解。为了阐明糖基化模式的功能差异，构建了一个采用人工神经网络的预测框架。为了确定特定基因与肺腺癌之间的因果关系，应用了孟德尔随机化，最终对这些基因的作用进行了实验验证。

研究结果： 单细胞水平分析发现肺腺癌转移组织中显着的糖基化修饰表达。此外，与糖基化相关的基因表达升高的肺腺癌组织在包括 TGF-β、氧化应激和 WNT 在内的信号通路中表现出增强的分化和激活。通过空间转录组学，在肿瘤巢内精确定位了强烈糖基化修饰的区域，并靠近肿瘤相关血管。人工神经网络衍生的预后模型表现出出色的预测能力，1 年、 3 年和 5 年预测的 AUC 评分分别达到 0.84、0.83 和 0.89。被确定为高危组的特征是明显的免疫抑制和对免疫治疗的反应性降低。孟德尔随机化分析确定 GLANT2 （OR = 1.3654，p < 0.05） 和 GYS1 （OR = 1.2668，p < 0.05） 是导致肺腺癌发病机制的基因。

结论：细胞测定再次证实，GYS1 的抑制显着降低了肺腺癌细胞系的增殖和侵袭，同时还减少了糖原储存和糖基化终产物的形成，表明抑制了糖基化过程。这些发现确定 GYS1 是肺腺癌治疗的前瞻性糖基化相关生物靶点。

12.中国学者文章介绍（十二）

文章题目：电 Na/HCO 下降的作用+3-粘液屏障损伤和结肠炎症中的协同转运蛋白 NBCe1

研究目的： 电原 Na/HCO+3-共转运蛋白 1 （NBCe1） 在参与维持肠粘液屏障的上皮碳酸氢盐转运中起关键作用。然而，NBCe1 在结肠炎中的具体作用仍然未知。

研究方法： NBCe1 通过生物信息学分析方法鉴定，包括 GO/KEGG/GSEA 、蛋白质-蛋白质相互作用 （PPI） 网络分析、免疫浸润分析和孟德尔随机化 （MR） 分析。在 IBD 患者和 DSS 诱导的结肠炎小鼠中检测到 NBCe1 的表达水平。NBCe1 在肠粘液屏障和结肠炎中的作用通过 DSS 模型中的 S0859 预处理获得。使用短路电流 （ISC） 在 Ussing 腔室系统中进行测量。

研究结果：生物信息学分析表明，SLC4A4 （NBCe1） 是碳酸氢盐转运的标志性基因，与溃疡性结肠炎 （UC） 的发生有关，与 UC 风险呈负相关。NBCe1 在 UC 患者和 DSS 治疗小鼠的结肠粘膜中的表达显著降低。在 S0859 处理的小鼠中观察到更严重的肠道炎症和粘液屏障受损。此外，S0859 给药导致粘液分泌率显着降低，I 显着增加SC结肠粘膜。毛喉素诱导的 ΔISC也被 S0859 预处理抑制。

结论：NBCe1 已被确定为一种有价值的特征基因，可能对结肠炎的发作具有保护作用。NBCe1 的功能在结肠炎中减弱，这与粘液屏障受损和 HCO 下降有关3-分泌都有助于 IBD 的发展。

13.中国学者文章介绍（十三）

文章题目：牙周炎与前列腺疾病之间的因果关系：一项双向孟德尔随机化研究

研究目的：目前有证据支持牙周炎与前列腺疾病之间存在关联，但由于潜在的混杂因素和因果关系方向的不确定性，需要进一步研究来确定因果关系。本研究采用双向孟德尔随机化 （MR） 分析来消除遗传水平的混杂因素，并确定牙周炎与前列腺疾病之间的因果关系。

研究方法：牙周炎的汇总数据来自 GLIDE 联盟 （N = 45,563），而前列腺疾病的数据，包括良性前列腺增生 （N = 163,095）、前列腺炎 （N = 134,299） 和前列腺癌 （N = 146,465），来自 FinnGen 数据库。孟德尔随机化 （MR） 分析采用了多种方法，包括逆方差加权 （IVW） 法、MR-Egger 回归、加权中位数和加权模式。进行了敏感性分析，例如 MR-Egger 截距试验和 MR-PRESSO 方法，以确保结果的可靠性和稳健性。

研究结果： 使用 IVW 方法作为主要方法的双向 MR 分析结果表明，牙周炎和前列腺疾病之间不存在因果关系。因此，没有足够的证据证实它们的关联。此外，进行的额外敏感性分析进一步加强了我们研究结果的稳健性。

结论： 我们的 MR 研究未确定牙周炎与前列腺疾病之间的因果关系。然而，我们不排除这两种情况之间存在潜在病因联系和共同机制的可能性。因此，需要使用各种方法进行进一步的大规模研究，以更深入地探讨它们的关联，并为临床实践提供更全面、更准确的指导。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：遗传代理磷酸二酯酶 5 型 （PDE5） 抑制和痴呆风险：一项靶向孟德尔随机化研究的药物

研究内容：磷酸二酯酶 5 （PDE5） 抑制剂作为痴呆的潜在治疗方法而受到关注。然而，目前的证据仅限于观察性和临床前研究。

研究方法：我们进行了药物靶向孟德尔随机化 （MR） 分析，以研究药物 PDE5 抑制对痴呆亚型和相关表型的靶向效应。我们从与舒张压和收缩压相关的 PDE5A 基因座周围以及循环 PDE5A 水平中选择变异，以创建三种遗传代理 PDE5A 抑制工具。使用双样本 MR，我们验证了针对勃起功能障碍和肺动脉高压的仪器，然后评估它们与痴呆亚型、痴呆相关蛋白和神经影像学特征的关联。

研究结果：在校正多重比较后，遗传代理的 PDE5 抑制，舒张压每降低一个 SD，与阿尔茨海默病 （OR 1.09,95% CI 1.07-1.11） 和路易体痴呆 （OR 1.32,95% CI 1.23-1.41） 的较高几率相关，但所有工具中血管性痴呆的几率呈降低趋势。遗传代理 PDE5 抑制与对脑 MRI 性状的有益和不利影响相关。这包括较低的白质高信号体积（SD 变化 - 0.035,95% CI - 0.025，- 0.045），表明潜在益处，但也减少了其他结构的体积，包括丘脑，表明潜在的不良反应。PDE5 抑制与痴呆病理生理学相关的几种蛋白质的浓度相关。

研究结论：我们的研究结果表明，虽然 PDE5 抑制可能与降低血管性痴呆的风险有关，可能是通过预防白质高信号，但它可能会增加阿尔茨海默病和路易体痴呆的风险，因此需要在临床试验前进行进一步调查。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：韩国 14 年累积遗传性高血压和 2 型糖尿病风险：观察性和孟德尔随机化证据

研究内容：本研究旨在评估血压 （BP） 与 2 型糖尿病 （T2D） 的因果关系，并评估高血压或高血糖遗传易感性的累积效应，以用于韩国的未来临床。

研究方法： 为了评估大型生物库中空腹血糖 （FBS） 和收缩压 （SBP） 之间的双向因果关系，应用了五种 MR 方法 （2 阶段最小二乘法 （2SLS） 回归、逆方差加权 （IVW）、2 个基于中位数的方法（简单和加权）和 MR-Egger）使用加权遗传风险评分 （wGRS）。在所有五种方法中都发现了双向因果关系，并且没有水平多效性。

研究结果：使用 2SLS 回归方法，基因确定的 SBP 升高 10 mm/Hg 导致 FBS 增加 0.63 mmol/L （p < 0.0001）。男性具有特别强的双向因果关系。使用基于组的轨迹模型 （GBTM） 确定基于遗传确定的 SBP 和 FBS 水平的不同预测轨迹。为了评估每个轨迹中后续高血压或 T2D 的风险，进行了 Cox 比例风险模型和调整后的协变量 （包括 wGRS）。与对照预测模式相比，非对照预测的 SBP 模式 （波动图） 发生亚序列 T2D 的风险更高 （HR： 1.25,95% CI： 1.00-1.58）。

研究结论：在韩国中年人中，显着证明高血压和 T2D 之间存在双向因果关系，这与欧洲以前的研究不同。特别是，遗传变异引起的累积高血压易感性可能会影响 T2D 发病率的风险。必须在一生中预防高血压。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：维生素 A 对成人肺功能的影响：证据三角测量方法

研究内容：维生素 A 是一种通过饮食获得的必需微量营养素，在肺部发育中起着至关重要的作用，并有助于肺再生。我们旨在通过对来自观察和遗传数据的证据进行三角测量来研究其对成人肺功能的影响。

研究方法：使用来自英国生物样本库的 150 000 人的数据并校正测量误差（广义结构方程模型），我们首先研究了膳食维生素 A 摄入量（总维生素 A、胡萝卜素和视黄醇）与肺功能（用力肺活量 （FVC）、1 秒用力呼气容积 （FEV）1）/FVC））。然后，我们使用孟德尔随机化 （MR） 评估了这些关联的因果关系，并调查了与维生素 A 相关的 39 个基因对成人肺功能的影响，以及它们与维生素 A 摄入量的相互作用。

研究结果：我们的观察分析表明，胡萝卜素摄入量与仅 FVC 之间存在正相关（13.3 mL/100 μg/天;p=2.9×10-9），在吸烟者中具有更强的相关性，但视黄醇摄入量与 FVC 或 FEV 无关1/FVC 的MR 同样显示血清 β-胡萝卜素仅对 FVC 有益，血清视黄醇对 FVC 或 FEV 没有影响1/FVC 的维生素 A 相关基因中有 9 个与成人肺功能相关，其中 6 个以前未在全基因组研究中发现，3 个（NCOA2、RDH10、RXRB）在任何类型的肺功能遗传研究中被发现。5 个基因显示可能的基因-维生素 A 摄入量相互作用。

研究结论：我们的三角测量研究为维生素 A（尤其是胡萝卜素）对成人肺功能的因果影响提供了令人信服的证据，表明富含胡萝卜素的饮食对成人肺健康有益。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：多不饱和脂肪酸与痤疮之间的因果关系：一项双样本孟德尔随机化研究

研究目的： 观察性研究表明，多不饱和脂肪酸 （PUFA） 与痤疮之间存在密切关联。然而，临床试验的结果并不一致，使得 PUFA 和痤疮之间的因果关系尚不清楚。探讨遗传代理 PUFA 与痤疮风险之间的因果关系。

研究方法：使用与 PUFA 相关的单核苷酸多态性作为工具变量进行孟德尔随机化 （MR）。在 115,006 名英国生物样本库参与者和 363,927 名芬兰血统参与者中估计了 PUFA 与痤疮之间的因果关系。

研究结果：遗传预测的二十二碳六烯酸 （DHA） 水平（Beta= -0.303;95% CI：-0.480 至 -0.126;p = 7.74E-04）及其占总脂肪酸的百分比（Beta= -0.402;95% CI：-0.651 至 -0.258;p = 5.91E-06）显示与痤疮风险降低有显著的因果关系。相反，遗传预测的总脂肪酸（Beta=0.768;95% CI：0.411-0.126;p = 2.87E-04）和 omega-6：omega-3（Beta=0.373;95% CI：0.142-0.604;p = 4.48E-03）的百分比与痤疮风险增加密切相关。在排除位于脂肪酸去饱和酶 1 （FADS1） 上游的 rs174528 的遗传变异后，这些影响减弱，突出了 FADS1 和 delta-5 去饱和酶活性之间的生物学联系。多变量 MR 分析表明，PUFA 与痤疮有因果关系，与体重指数无关。

结论：我们的研究表明，高 DHA 水平及其与总脂肪酸的比率对痤疮具有因果保护作用，而高 LA 水平和 omega-6：omega-3 比率与痤疮风险增加有关。这种关联主要归因于与 FADS1 相关的遗传变异的影响。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：脂质组学特征区分 MASLD 和 MetALD

研究目的：最近的共识声明重新定义了脂肪性肝病。代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD） 和代谢功能障碍和酒精相关肝病 （MetALD） 现在代表不同的疾病实体。然而，区分 MASLD 和 MetALD 的生物标志物在很大程度上仍然未知。 确定具有区分 MetALD 和 MASLD 的鉴别潜力的脂质组生物标志物。

研究方法：使用英国生物样本库数据集，分析了 40,534 名可用 MRI 肝脏扫描的人。共有 11,217 例质子密度脂肪分数 （PDFF） ≥ 5% 的病例被确定患有脂肪性肝病。其中，获得了 5539 例 MASLD 和 462 例 MetALD 病例的脂质组学谱。总共分析了 250 个血浆脂质组学和代谢组学参数。孟德尔随机化 （MR） 分析用于确认饮酒与脂质组学生物标志物之间的关联。

研究结果：当比较预测 MetALD 与 MASLD 的前 30 种差异表达脂质组生物标志物时，大多数与 HDL 相关，并且在两个分析时间点都显著过高。前 5 位代谢物为：乙酰乙酸、3-羟基丁酸酯、大 HDL 中的磷脂、大 HDL 颗粒的浓度、大 HDL 中的游离胆固醇。将酒精相关肝病与 MASLD 进行比较的敏感性分析揭示了类似的关联，表明 HDL 特征随着时间的推移是稳定的。此外，MR 分析进一步证实饮酒与 HDL 相关代谢物水平升高有关。

结论：我们的研究结果表明，以 HDL 为中心的脂质组学标志物，尤其是较大和中等 HDL 亚组分中的脂质组分标志物，可能会区分 MetALD 和 MASLD。需要进一步的纵向和实验研究来验证这些发现并评估其临床意义。

6.外国学者文章介绍（六）

文章题目：解开烟草烟雾中尼古丁与非尼古丁成分对重度抑郁症的影响：一项多变量孟德尔随机化研究

研究目的：越来越多的证据表明吸烟会导致抑郁症，但尚不清楚烟草烟雾的哪些成分（例如尼古丁、一氧化碳）可能是原因。我们使用孟德尔随机化 （MR） 来测量尼古丁对抑郁症的独立影响，通过调整循环尼古丁暴露的影响 [通过尼古丁代谢物比率 （NMR）] 对吸烟鼄量的总体影响 [通过每天吸烟 （CPD）] 来解释烟草烟雾中的非尼古丁成分。

研究方法：单变量 MR 和多变量 MR （MVMR） 用于测量 NMR 和 CPD 遗传易感性对重度抑郁症 （MDD） 的总体和独立影响。我们的主要方法是逆方差加权 （IVW） 回归，其他方法作为敏感性分析。设置和参与者： 对于暴露，我们使用了欧洲血统个体的全基因组关联研究 （GWAS） 汇总统计数据，用于 CPD （n = 143 210） 和 NMR （n = 5185）。对于结果，使用来自英国生物样本库 （n = 35 871-194 881） 的个体水平数据进行按吸烟状况分层的 MDD 的 GWAS。测量： 与 NMR （n = 6） 和 CPD （n = 53） 相关的遗传变异。

研究结果：单变量 MR-IVW 表明 CPD 对 MDD 有因果效应 [比值比 （OR） = 1.13,95% 置信区间 （CI） = 1.04-1.23，P = 0.003]，但没有明确证据表明 NMR 对 MDD 有影响 （OR = 0.98,95% CI = 0.97-1.00，P = 0.134）。MVMR 表明，在考虑 NMR 时，CPD 对 MDD 存在因果效应（IVW：OR = 1.19,95% CI = 1.03-1.37，P = 0.017;Egger：OR = 1.13,95% CI = 0.89-1.43，P = 0.300）和弱证据表明 NMR 对 MDD 的影响较小（IVW：OR = 0.98,95% CI = 0.96-1.00，P = 0.057;Egger：OR = 0.98,95% CI = 0.96-1.00，P = 0.038）。

结论： 尼古丁暴露在抑郁症风险中的作用不能完全被忽视。然而，吸烟增加抑郁风险的因果效应似乎在很大程度上与循环尼古丁暴露无关，这意味着替代因果途径的作用。

中国学者

外国学者

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