全基因组关联分析（GWAS）扫不出信号怎么办（文献解读）

假如你的GWAS结果出现如下图的时候，怎么办呢？GWAS没有如预期般的扫出完美的显著信号，也就没法继续发挥后续研究的套路了。

最近，nature发表了一篇文献“Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders”，活生生的演绎了怎么将糟糕的结果自圆其说。

 研究发现队列：英国人群

6,987cases and 9,270 controls of European ancestry only  

BOLTlinear mixed models 

sexas a covariate 

MAF≥ 5%  

imputationquality score  ≥ 0.9 

重复队列：澳大利亚人群

Themajority(>95%) were under 18 years old  

Themajorityof patients had developmental delay or intellectual disability,andmalformations involving at least one organ  

研究表型：神经发育障碍（DDD）

研究方法：

 

研究结果：

DDD疾病的分布：

可见大多数个体主要表现为认知功能、学习能力迟缓，且受影响的器官大多数在3-4个。

过滤分析的人群（只挑选祖先为欧洲的群体，其他祖先来源的群体不被纳入分析）：

将PCA集中在欧洲的群体纳入后续的研究

 

GWAS结果：

表型这么繁多，不出意外的没有任何信号，但这不影响大神的心情，大神给出的解释是严重的罕见疾病没有信号也正常。

于是，接下来，继续做GWAS的常规套路，计算遗传相关性：

遗传相关性结果：

受教育水平、智力与DDD疾病负相关，精神分裂症、注意力缺陷多动症与DDD疾病正相关；

DDD疾病的常见变异遗传度为7.7%，与自闭症(h2 = 11.8%, s.e. = 1.0%) 和抑郁症 (h2 = 8.9%, s.e. = 0.4%) 的遗传度接近，说明常见变异也能影响罕见疾病的患病风险。（注：这一句是原文说的，文献的图片并没有展示出来）

​多基因风险得分：

在DDD患者的常见变异中，与出生体重，身高，颅内容积，自闭症显著相关，这表明常见的遗传变异既影响总体风险，也影响通常被认为是单基因的神经发育障碍的临床表现。

 

 

参考文献：

Niemi, M. E. K. et al. Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders. Nature 562, 268-271, doi:10.1038/s41586-018-0566-4 (2018).

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