机器人支气管镜定位外周肺结节

用于定位外周肺结节的技术包括机器人技术

摘要

支气管镜对外周肺结节的取样在20世纪90年代因支气管内超声导引鞘方法的发展而取得显著进展。此后，一系列技术和操作方法进一步提高了诊断率。这些方法包括使用工作通道直径更优的更细支气管镜、重视外周经支气管针吸活检的重要性，以及虚拟支气管镜辅助技术。这些进步使得对更小且技术上更具挑战性的病灶（包括磨玻璃结节）的取样更加有效。最近开发的机器人支气管镜技术，通过用电子控制台和轨迹球替代手动操作，实现了对可视支气管镜导航的精细控制，并创新性地将虚拟支气管路径与真实支气管路径相结合。随着CT筛查项目中胸部CT检查的增多，对外周肺结节的诊断和治疗需求预计将不断增加。

关键词 ：支气管镜检查, 肺活检, 肺癌, 机器人支气管镜, 孤立性肺结节

引言

自支气管内超声（EBUS）导引鞘（GS）用于外周肺结节取样以来，为提高外周肺结节的诊断率，已出现了众多技术改进。气道解剖结构复杂，而肺结节的大小以及通往结节的气道直径似乎越来越小。这意味着支气管镜医师不仅需要仔细阅读术前计算机断层扫描（CT）图像，还需要在气道通路规划方面获得计算机辅助以及更先进的介入技术。本文列举了一些重要的技术进步。

小口径支气管镜的优势

小口径支气管镜具有良好的可达性，可通过小支气管到达外周肺病变（PPL）1–9 （图1）。1985年，Prakash报道了3例成人PPL病例，使用标准尺寸4.8毫米支气管镜无法观察到病灶，但使用3.5毫米小儿支气管镜成功实现了观察1。这是首篇关于细径支气管镜在成人PPL检查中有效性的文献报道。由于小口径支气管镜可进入更远端的支气管（图2），因此直接观察外周支气管内病灶的可能性增加。鲁尼等人报道，17例外周肺病变中有4例（24%）使用6.3毫米支气管镜无法观察，但通过3.3毫米支气管镜实现了直接观察8。冲雅秀等人报道，与5.9毫米支气管镜相比，3.5毫米支气管镜可多深入两个支气管分支，且102个病灶中有14个（14%）仅能通过3.5毫米支气管镜观察到4。

大多数细支气管镜或超细支气管镜具有1.2毫米直径的工作通道（图1A），仅可使用直径为<1.2mm的微型活检钳，获得的标本尺寸有限。因此，尽管诊断率较高，细/超细支气管镜仍被视为传统支气管镜诊断肺外周病变的辅助手段，而非替代方案。8,10

辅助技术，例如导航、计算机断层扫描（CT）和超声支气管镜（EBUS），已使支气管镜检查的诊断率较仅使用透视引导有所提高。当超细支气管镜与能够确认接近目标病灶的工具（如导航设备、CT透视或锥形束CT）结合使用时，其能力进一步增强。此外，新一代配备1.7毫米工作通道（图1B）的超细支气管镜已被开发出来，并可用于临床实践，该设备允许使用径向探头超声支气管镜（rEBUS）。

对于工作通道为1.7毫米的超细支气管镜或通过2.0毫米工作通道使用细型导引鞘的支气管镜而言，仅能使用相对较小的1.5毫米活检钳。

尽管存在这一问题，许多研究者已报道使用小型活检钳进行细径/超细支气管镜活检具有较高的诊断率4–7 ,24–34此外，使用小型1.5毫米活检钳获取的标本与手术标本在基因分型35亚型分类36和程序性死亡配体37检测结果之间具有高度一致性，已有相关报道。

更小尺寸支气管镜的比较试验

已发表了几项比较不同尺寸支气管镜诊断率的随机研究。
冲雅秀等人进行了一项多中心随机研究，比较了使用3.0毫米超细支气管镜与4.0毫米支气管镜在径向超声支气管镜、荧光透视和虚拟支气管镜导航（VBN）引导下的支气管镜检查。在305例肺外周病变患者（中位直径为19毫米）中，使用3.0毫米超细支气管镜进行多模态支气管镜检查的诊断率显著更高（分别为74% vs 59%，P = 0.04）。

冲雅秀等人进一步开展了一项随机研究，比较了3.0毫米超细支气管镜方法与经改良的4.0毫米支气管镜方法（改良方法增加了经支气管针吸活检（TBNA）和标准尺寸活检钳活检）。在4.0毫米支气管镜组中，对于径向超声支气管镜无法插入目标病灶的患者，进行了TBNA。此外，在4.0毫米支气管镜组中允许使用1.5毫米活检钳配合导丝（guidewire）、不使用导丝的标准活检钳，或两者联合使用。对356例肺外周病变患者（中位直径为19毫米）的研究结果再次显示，3.0毫米支气管镜方法的诊断成功率优于4.0毫米支气管镜方法（分别为70% vs 59%，P= 0.03）。

增加外周针吸活检的效用

自20世纪70年代以来，大保等人和王等人已描述了使用TBNA针对肺外周病变进行取样的方法。40,41美国胸科医师学会肺癌指南42报告称，在诊断外周肺癌时，经支气管针吸活检（TBNA）的敏感性为65%，高于其他取样方法，包括钳活检（57%）和刷检（54%）。最近的一项荟萃分析显示，对于肺外周病变（包括良性和恶性疾病），其诊断率为53%。43在同时使用TBNA和钳活检的七项研究中，TBNA的诊断率高于钳活检（分别为60% vs 45%）。事实上，已有若干研究者主张在常规支气管镜检查中将TBNA作为诊断肺外周病变的首选和常规方法。44,45然而，目前证据尚不足以确定TBNA在诊断准确性上优于经支气管钳活检。42尽管荟萃分析显示TBNA具有较高的诊断率，但由于各项研究在标准TBNA技术、研究设计、样本量和结局指标方面存在高度基线异质性，结果应谨慎解读。42,43据我们所知，目前尚无随机研究比较在常规支气管镜检查中TBNA与钳活检对肺外周病变的诊断准确性。

在引导支气管镜检查过程中，经支气管针吸活检（TBNA）的有用性也有报道。46–51赵等人比较了使用4.0毫米支气管镜进行径向超声引导支气管镜检查联合TBNA与不联合TBNA的情况。46在182例肺外周病变患者（平均直径35毫米）中，联合TBNA的诊断率显著高于不联合TBNA（78% vs 61%，P= 0.02）。TBNA的诊断率最高（63%），其次为钳活检（49%）和支气管冲洗（20%）。

陈等人报告称，径向超声引导支气管镜检查中经支气管针吸活检（TBNA）的诊断率与钳活检相似（分别为51%和50%）。47在92%和59%的病例中分别进行了TBNA和钳活检，因此作者认为TBNA是首选的组织获取方法。在一项包含581例连续接受引导支气管镜检查患者的大型登记研究中，TBNA使钳活检的诊断率提高了9.5%。仅有16%的患者接受了TBNA，因此在临床实践中TBNA的应用似乎相当有限。某些部位（如肺上叶和下叶的尖段）对抽吸针的可达性较差，可能是导致TBNA使用不足的原因。因此，利用已建立的目标病灶通路（如导丝和扩展工作通道），可能有助于提高TBNA对肺外周病变的可达性和诊断率。

相比之下，在一项使用4.0‐mm支气管镜、VBN、rEBUS和荧光透视对PPL进行的研究中，对52个在rEBUS上相邻或不可见的病灶（中位直径为16mm）进行了TBNA，但未观察到额外的诊断增益。硬质针在外周肺中有限的可操控性和可达性被认为是TBNA在此类具有挑战性的病例中价值有限的原因（图3A）。在Roth等人报道的一项针对264名患者的随机研究中，比较了rEBUS引导与非rEBUS引导取样，联合钳活检和TBNA的诊断率略高于联合钳活检和刷检；然而，根据增量成本效果分析，后者被认为是最具成本效益的方法。

更细更灵活的针具（图3B）现已可用。54可通过1.7毫米工作通道，或通过支气管镜的2.0毫米工作通道中的细型导引鞘使用。一项关于新型21G针的研究证实诊断成功率为45%病例中，18%的患者仅通过经支气管针吸活检（TBNA）54获得诊断。在50%的病例中，目标病灶位于肺的上叶。90%的操作者认为针具性能良好或优秀。

在一项关于机器人辅助支气管镜检查的研究中，Fielding等人开发并使用了其他可弯曲针具，实现了对周围肺组织的良好可达性。55

在某些情况下（例如rEBUS无法插入的病灶），使用经支气管针吸活检（TBNA）来获取支气管周围病变似乎是合理的。46,49应进一步评估TBNA的疗效、安全性和成本效益。

虚拟支气管镜的优势

虚拟支气管镜显示了通过螺旋CT数据的多平面重建技术生成的、指示通往目标病灶支气管通路的虚拟路径。预先准备好的虚拟支气管镜图像在与实际支气管镜图像同步时起到引导作用。虚拟支气管镜导航（VBN）增强了细支气管镜对外周支气管分支的良好选择性能力。

2002年，浅野等人首次报道了使用2.8毫米超细支气管镜结合虚拟支气管镜导航（VBN）对第10级支气管进行导航，成功诊断外周局限性肺炎的病例。56此后，许多研究者报道了VBN在外周肺病变（PPL）中的应用价值。12–17 ,26,27,29–34研究最为广泛的VBN系统是Bf‐NAVI/DirectPath，它是Bf‐NAVI（Cybernet系统公司，日本东京）的升级版（图4）。浅野等人开展了一项多中心随机研究以评估VBN的价值。27共纳入199例外周肺病变患者（中位直径为18毫米），分为VBN辅助组和非VBN辅助组。使用4.0毫米支气管镜在荧光透视引导下结合径向超声引导的支气管镜检查（rEBUS‐GS）进行操作。结果显示VBN辅助组的诊断率更高（分别为80% 对 67%，P = 0.03）。VBN辅助组的总支气管镜检查时间显著更短。对于直径 ≤20毫米的病灶、位于肺野外周三分之一的病灶以及胸部X光片上不可见的病灶，VBN均表现出较高的诊断率。57浅野等人进一步研究了在荧光透视下使用2.8毫米超细支气管镜的情况。17共纳入350例小外周肺病变患者（直径 ≤30毫米），分配至VBN辅助组或非VBN辅助组。两组间总体诊断率无显著差异；然而，在右上叶、胸部X光片上不可见以及位于肺野外周三分之一的病灶中，VBN辅助组的诊断率显著更高。

徐等人开展了一项小型随机研究，比较联合使用径向超声支气管镜和VBN引导的支气管镜检查与单独使用径向超声支气管镜引导的支气管镜检查的效果。58亚组分析显示，对于直径 ≤20毫米的病灶，rEBUS联合VBN组的诊断率显著高于单独rEBUS组（分别为80% 对 54%，P = 0.04）。rEBUS联合VBN组的病灶定位时间显著更短。++

埃伯哈德特等人前瞻性地评估了LungPoint VBN系统（Broncus Medical 公司，美国加利福尼亚州圣何塞）的应用价值，使用2.8毫米超细支气管镜对25例外周肺病变患者（平均直径为28毫米）进行了VBN辅助支气管镜检查。15超细支气管镜在56%的病例中可直接观察到外周支气管内病变，并在80%的病例中获取了诊断材料。田宫等人也报道了使用VBN、EBUS‐GS和荧光透视结合4.0毫米支气管镜对68例连续外周肺病变患者（中位直径为22毫米）的研究结果，其诊断率为78%。29

相比之下，一些研究未能证明VBN的益处19,28,59，但显示在联合使用rEBUS‐GS和VBN的组别中，确定取样部位前所需时间显著更短。

电磁导航支气管镜检查（ENB）是另一种技术（见下文），可实现导航支气管镜检查。42虚拟支气管镜导航（VBN）的主要优势在于其成本较低，而ENB则需要为每位患者使用昂贵的一次性器械。15VBN的另一个优势是技术简便性，无需专门培训。60在诊断率方面，目前尚无直接比较虚拟支气管镜导航辅助支气管镜检查与电磁导航支气管镜检查的研究。一项关于引导支气管镜检查的荟萃分析显示，11虚拟支气管镜导航辅助支气管镜检查和电磁导航支气管镜检查的诊断率分别为72%和67%。ENB和VBN似乎是支气管镜检查肺外周病变时的合适替代方案，但两者之间并不互补。31

径向超声引导的支气管镜检查在磨玻璃结节中的应用

肺磨玻璃结节（GGN）的支气管镜检查诊断具有挑战性。首先，通过X线透视或rEBUS识别GGN较为困难。其次，肿瘤不易侵犯支气管内腔。第三，诸如不典型腺瘤样增生、原位腺癌和微浸润性腺癌等病理类型常表现为轻至中度异型，因此在小标本中有时难以确诊，尤其是仅采用常规支气管镜检查时。61然而，一些近期研究表明，即使是纯磨玻璃结节也可通过rEBUS识别。30,32,33,62池泽等人报道了67例GGN（纯GGN占16%；部分实性GGN占84%），平均直径为21 mm。43%的病灶可通过荧光透视识别，75%可通过rEBUS识别。纯GGN的诊断率为14%，部分实性GGN为59%。支气管镜诊断成功的预测因素包括支气管征的存在、透视下可见的病灶以及直径>25mm。池泽等人进一步报道了采用VBN、EBUS‐GS和透视引导支气管镜检查对GGN进行诊断的情况。30 32在169例GGN患者（平均直径23 mm）中，92%的病灶可通过rEBUS识别，69%的病灶得以确诊，证实了VBN在支气管镜诊断GGN中的有效性。泉等人的研究组也类似地显示了VBN的重要性。33在另一项研究中，泉等人对GGN的rEBUS图像进行了分类。

分为两种类型：暴雪征，定义为白色声影的强度和范围出现轻微但明显的增加；混合暴雪征，定义为弥漫性异质表现，伴有多个强回声点、线状弧影和血管不规则分布或与暴雪征表现共存（图5）。在计算机断层扫描表现为纯磨玻璃结节的所有病灶中，径向超声支气管镜图像均显示为暴雪征。在混合磨玻璃结节中，磨玻璃密度影成分较多者在径向超声支气管镜图像上表现为暴雪征，而磨玻璃密度影成分较少者则表现为混合暴雪征。手术切除标本中的原位腺癌和高分化腺癌往往表现为径向超声支气管镜下的暴雪征，中‐低分化腺癌则往往表现为混合暴雪征。

美国胸科医师学会（ACCP）的肺癌指南建议进行活检对于在计算机断层扫描上持续存在的直径为 ≥8mm的部分实性磨玻璃结节。63关于CT引导经胸针刺活检评估肺内磨玻璃结节的荟萃分析显示，其敏感性和特异性分别高达92%和94%。64然而，气胸的发生率为29.8%，轻微咯血的发生率介于9%至23%之间。64超声支气管镜径向超声引导的支气管镜检查方法的安全性已得到充分证实，因此，由经验丰富的检查者操作时，导航性超声支气管镜可能是诊断磨玻璃结节的一种有前景的方法。

冷冻活检在周围型结节中的应用

人们对冷冻活检在周围性结节中的潜在作用感兴趣，不仅因为它可能增加样本量，还可能实现对病灶的取样因为冷冻效应可穿透支气管壁，作用更深，从而包含部分邻近组织。65–67 Schumann 等人 首次报道了该方法 2014,65，使用1.2毫米冷冻探针和1.7毫米外鞘。在31例周围性结节患者（平均直径30毫米）中，20例病灶的活检前EBUS微型探头位于病灶“内部”，其余11例病灶则位于气道旁（偏心位置）。总体而言，在4例病例中，冷冻活检获得了组织学诊断，而标准活检钳活检未能确诊；这些病例中无法归因于病灶相对于气道位置的差异。尽管如此，总体上54例（58.1%）冷冻活检与43例（46.2%）活检钳活检相比具有诊断价值（P= 0.14）。

又有两项较新的研究使用了较大的（标准尺寸的）1.9‐mm 冷冻探针对外周结节进行取样。66,67 在此过程中，一旦通过 EBUS‐GS 方法定位到结节，便将冷冻探针穿过（已截短的）GS 鞘管并伸出至其末端（冷冻探针比商用鞘管更短）。冷冻3秒后，连同鞘管和支气管镜一起整块取出附着有活检组织的冷冻探针。Kho 等人67 的研究显示，冷冻活检确实提高了对邻近支气管病灶的诊断率。对于邻近支气管的病灶，冷冻活检使诊断率达到75.0%（24个病灶中的18个），而标准钳活检的诊断率为48.8%（41个病灶中的20个）（P < 0.05）。但对于中心位于支气管内的病灶，冷冻活检并未改善诊断效果。在三名患者（8%）中，冷冻活检与中度出血相关。总体而言，冷冻活检在外周结节活检中似乎具有一定作用，但必须格外小心以防止出血，并需进一步标准化球囊填塞止血方法。

电磁导航支气管镜

电磁导航支气管镜（ENB）（Superdimension系统； Covidien，美国马萨诸塞州）于 200542,68 问世，提供了一种将虚拟导航成像与支气管镜导管位置感知相结合的方法，通过将导管位置与电磁定位板相对应的特定支气管分支点进行配准，从而实现虚拟与真实支气管树的匹配。含传感器导管可通过标准支气管镜插入，并可在虚拟引导下独立“导航”。一旦到达目标位置并取出传感器后，即可通过支气管镜和导管使用全套取样活检工具。在针对外周结节活检辅助技术的荟萃分析中，有11项研究使用了ENB，病灶大小范围各异。11 总体而言，这些研究的加权平均诊断率为67%（95% 置信区间：62.6–71.4）。最近一项多中心研究69 报告了在1157名患者中使用ENB的12个月结果，平均病灶大小为20毫米。对于恶性肿瘤的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为69%、100%、100%和56%。

经肺实质结节入路方法

肺结节领域的最新进展是阿基米德系统（Broncus Medical 公司）。70 该系统专门设计用于解决常见的无主导气道通路的肺结节问题（支气管征阴性）。在导丝经支气管壁精确穿刺后，通过肺实质（“跨区域”）行进，从而直接进入结节。该系统基于虚拟支气管镜原理，并结合了多项创新设计：首先，配备专用设备，在最接近且便于操作的位置穿刺支气管壁，随后插入鞘管，活检工具经由鞘管进入；其次，将虚拟计划与实时荧光透视图像融合，以便实时校正鞘管的“跨区域”路径。在最近的一项研究中，该系统在五个中心对16例支气管征阴性的肺结节患者进行了评估。71 结节的平均直径为 19 ± 10 mm，总体诊断率为75%，未发生严重并发症或气胸。该系统未来有望促进肺实质内导管治疗的直接实施。

机器人支气管镜

机器人支气管镜设计

已报道了两种支气管镜机器人系统。Monarch 系统（ AURIS Health 公司，美国马萨诸塞州）采用一种机器人控制鞘管（5.9 mm），其内部包含一个内镜（同样由机器人控制），外径为4.2 mm，并带有1.2 mm的工作通道。两者均由手持式控制台驱动，用于引导并推进/回撤组合式鞘管/内镜。在临床前试验中，该系统与传统的外径 4.2 mm的支气管镜进行了比较：机器人系统能够推进深入支气管树的程度显著增加，特别是在难以到达的气道右B1和左B1及B2，可多导航三到四个气道分支。

直觉外科机器人支气管镜系统（Intuitive Surgical，美国加利福尼亚州森尼韦尔）（图6）采用一种由机器人驱动的单根导管（外径3.4毫米/工作通道直径2.0毫米），通过轨迹球接口实现前进运动和 360° 可操控性55 。该导管配有可拆卸光学部件，可在导航通过外周小气道时进行可视化观察，从而使导管比传统 4.4毫米内镜进入更深。导管的金属壁内含多个位置传感器，可提供连续反馈，以生成导管形状、导管三维位置（从而在虚拟显示器上实时显示其自身位置）以及最重要的是导管已行进的距离的虚拟实时图像。术前 CT衍生的虚拟路径会计算到达病灶的精确行进长度，这是确定结节位置（包括因气道形状引起的弯曲和转向）的关键。此沿虚拟路径的导管行进距离至关重要，不同于例如电磁导航支气管镜（ENB）中定义目标结节在三维空间中的位置。系统显示目标结节的虚拟“靶心”图像，随着导管接近目标，该靶心逐步“放大”。当到达距离目标1–1.5厘米范围内时，导管被“停驻”，然后可通过轨迹球轻微调整停驻导管的角度，在围绕结节的一系列经过仔细记录的位置上进行取样。

当结合样本的快速现场评估时，以这种受控方式在结节内重新定位取样有助于对整个结节进行全面代表性取样。导管尖端末端的精细角度调整可朝向支气管壁，也可用于促进TBNA针头对外在性病变的管壁穿透。该导管结构允许甚至大口径（19G）TBNA针顺利通过。本研究中使用了完全由镍钛合金制成以实现针尖柔韧性的 TBNA针。

机器人支气管镜临床研究

在临床研究中，Monarch系统首次报告了对15名可疑中央病灶或支气管征阳性的外周结节患者的可行性。72 所有手术均在手术室中进行，采用全身静脉麻醉。在 CT扫描和单平面透视下通过直视引导，将组合式鞘管/ 内镜推进至支气管树并到达目标肺段。该研究未使用径向超声支气管镜（rEBUS）和电磁导航（EMN）（尽管该系统具备此能力）。平均病灶大小为26毫米（范围：10–63毫米）。在15个病灶中，有14个实现了病灶取样。未发现严重不良事件（如气胸或需要干预的显著出血）的报告。

最近一项关于奥里斯君主系统在四个中心165名患者中的应用的综述显示（平均病灶大小：25.0 ± 15.0mm）。74 气胸和气道分别有3.6%和2.4%的病例发生出血。89%的病例中能够发现病灶，并在活检前通过EBUS微型探头确认。部分病例经过相对较短的随访后的诊断准确率范围为69.1%至 77%。

在首次直觉式机器人研究中，对30例连续的10–30 mm结节病例进行了研究。55 同样，手术在全身麻醉和气管插管下进行。未发现器械相关的副作用，但出现一例自限性麻醉并发症，另有一例中度慢性阻塞性肺疾病患者术后发生肺炎，需使用静脉抗生素治疗。平均轴向病灶直径为12.3 mm，病灶平均位于第7 ± 1.5代气道。40%的病例中CT支气管征缺失。30例中有29例通过活检前EBUS微型探头确认了病灶，49%的病例表现为偏心性表现。6个月随访时总体诊断率为80%，恶性肿瘤的诊断率为89%。该系统允许在外周穿刺，特别是在偏心性结节病例中。通过导管内的光学设备以及相对较大的通道尺寸，即使在非常外周的位置，也能观察到部分病例中的支气管内肿瘤，并可进行直接支气管内活检。

关于机器人支气管镜的评论

机器人支气管镜所展现的进步首先体现在其能够轻松地进入气道的困难部位并保持位置稳定，从而可以使用尺寸较大的常规活检工具进行活检。虚拟支气管镜与系统设计的无缝集成对其成功至关重要。这些系统在针对具有不利气道特征的小结节时已被证明是安全的。由于其在外周型癌症定位方面的精准度，这些系统有望用于肺外周腔内消融治疗75，可能在一次手术过程中完成，即先进行活检并快速现场确认，随后进行消融。

关于临床医生阅读CT解剖结构的评论

上述列出的许多技术都利用了计算机生成的虚拟CT规划。然而，临床医生在实施这些手术时仍应仔细检查术前CT，尤其因为有时由于CT扫描时气道内存在黏液影响，或在外周小气道水平的CT分辨率不足，导致无法建立虚拟路径。多年来，栗野和森田一直倡导一种阅读 CT解剖结构并制作手动术前路线图的方法，该方法可以作为虚拟路径的补充，甚至替代虚拟路径。76 在显示器上以特定方式显示CT图像，使得支气管能够被 “解读”，就好像观察者从支气管树内部进行观察一样，例如将CT扫描90°逆时针旋转以查看右上叶。通过观察者滚动浏览CT图像，并描绘所见影像，可追踪到达病灶的路径。在一项研究系列中，这种手动绘图方法显著提高了支气管镜检查的与传统刷检方法相比，刷检对恶性结节的敏感性在 1143例病例中进行了评估。77 支气管解剖结构对于临床医生而言将保持不变，拥有此类方法以实现自主操作规划，只能提高操作者对更自动化规划技术的应用。