学习笔记-Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivityprediction for lung cancer with rareEGFR

Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivityprediction for lung cancer with rareEGFRmutations阅读笔记

摘要

基于下一代测序(NGS) 的肿瘤剖析发现了大量无特征的体细胞突变，也被称为未知意义变异(VUS). 突变热点外的EGFR突变在非小细胞肺癌(NSCLC) (超过50种)的治疗意义尚不清楚。事实上，我们对无热点EGFR突变的非小细胞肺癌的全国筛查(n=3，779)显示，绝大多数(>90%)的罕见EGFR突变病例(占受试者的5.5%)没有接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)作为首要治疗。为了解决这个问题，我们应用基于分子动力学仿真模型来预测罕见的EGFR突变体对EGFR-TKI的敏感性。该模型成功地预测了外显子20插入突变体(包括单例)对第三代EGFR-TKI基因osimertinib的在体内外的敏感性. 此外，与其他预测方法相比，我们的模型与实验获得的灵敏度数据具有更高的一致性，表明其在分析复杂癌症突变方面的鲁棒性。因此，对于携带罕见EGFR突变的NSCLC患者，生物信息预测模型在临床上将成为精确医学的有力工具。在这里，我们提出了一个见解，以克服肺癌的突变多样性。

意义

在非小细胞肺癌中，各种罕见的突变占EGFR突变的10-20%。然而，由于多样性高，在日常的临床中，不可能为这些突变患者提供合适的药物治疗。为了适当地治疗肺癌患者携带这种罕见的EGFR突变，迫切需要一个可靠的预测模型来预测罕见的EGFR突变体对现有药物的敏感性。利用分子动力学模拟模型，我们成功地预测了EGFR外显子20插入突变体对现有抑制剂的不同敏感性。这些发现表明，在生物信息模拟中，在临床相关水平上克服突变多样性是有用的。生物信息模型的出现将有助于这些患者选择有效的药物。

介绍

包括NSCLC在内的癌症的基因组尺度特征显示，体细胞基因突变的多样性极高。在下一代测序(NGS)技术时代，已经发现了大量的新的、罕见的和没有特征的体细胞突变，这些突变被归类为未知意义的变异(VUS)。对于大多数癌基因带有罕见突变的NSCLC患者来说，合适的精确医学方法是不适用的，因此他们的预后诊断仍然很差。因此，产生vus的基因突变的多样性是肿瘤学中一个新出现的问题。