芯片上的医疗器械测试新革命

芯片上的医疗器械

医疗器械在医疗保健中的重要性

医疗器械在医疗保健的几乎所有方面都不可或缺。过去30年中，医疗器械和诊断技术的进步使预期寿命延长了五年，并将常见疾病的死亡人数减少了超过一半¹。这些进步还降低了药品成本，并将住院时间缩短了58%（参考文献¹）。利用视觉假体恢复视力、通过人工耳蜗植入体恢复听力，以及借助骨科植入物或神经植入物改善行动能力，这些都是现代医疗器械取得的成就（“医疗器械”一词的定义见美国联邦食品、药品和化妆品法案，美国法典第21篇第321(h)节）。尽管生物医学工程的进步将在二十一世纪继续推动医学的变革，但医疗器械研发和市场推广成本的迅速上升，对失败风险较高的创新技术构成了抑制因素。这一不断变化的创业环境的一个良好衡量指标来自风险投资领域，其中医疗技术所占份额已从1992年的13%下降至2014年的4%（参考文献²）。

医疗器械测试被排除在微流控革命之外

医疗器械的测试是导致研发时间和费用增加的主要原因。在整个医疗器械开发路径（图1）中都可以看到测试带来的整体负担——该路径是一个描述技术生命周期的迭代过程。测试至少在三个阶段中至关重要。

首先是概念阶段，包括发现与构思、发明及原型制作。在此阶段会开展基础科学研究，以更好地理解医疗器械技术的工作原理，同时许多设计考虑因素会影响其安全性和有效性（图1）。该阶段测试最重要的目标之一是通量，特别是当需要对大量材料、配方或设计进行筛选以获得期望参数，或需要探索较大的变量空间时。

第二阶段是临床前阶段，通常在此阶段进行性能和安全性测试，以评估可行性，并排除潜在故障，然后再进行临床测试。临床前阶段的测试需要模拟 in vivo 环境，以预测实际应用中的性能和/或与现有技术进行比较。动物研究和临床研究成本极高（一系列临床研究可能耗资2200万至7100万美元；参考文献³），且耗时较长，难以阐明单个变量在性能和安全性方面的作用。人们日益认识到动物研究在预测临床结果方面的局限性，这也导致对昂贵的临床测试的依赖增加。生物相容性也是许多监管机构重点关注的测试领域。近期食品药品监督管理局指南⁴中列出的当前设备生物相容性和毒理学测试方法包括细胞毒性、致敏性、刺激性、急性全身毒性、致热性、基因毒性、植入、血液相容性、慢性毒性、致癌性、生殖或发育毒性以及降解。

在商业使用阶段，精准医学的发展——一种综合考虑个体或群体间在基因、环境和生活方式上差异的疾病治疗和预防新兴方法——具有重要意义。随着3D打印等技术日益实现设备的定制化，开发用于在即时检测点获取个性化信息的伴随诊断可能会在医学中发挥越来越重要的作用。

药物和其他产品与医疗器械一样，都需要进行能够预测体内临床结果的测试。这些产品在早期测试阶段不断增加的成本引起了科学家们的关注，并获得了工业界和政府机构对创新食品、药品和化学品测试研究的重大资金支持⁵,⁶。其中最引人注目的是开发微生理系统（MPSs）——即能够在生物学可接受的最小尺度上实现体外模拟体内生物学功能的微流控系统。结合器官芯片的微生理系统将芯片实验室技术与组织培养技术相结合，以更准确地模拟人体生理学，旨在降低成本，并提高相对于动物模型使用的可重复性和通量⁶。通过在体外重现器官水平生物学功能的最小功能单元⁷,⁸，微生理系统技术具有巨大潜力减少药物开发在发现和临床前阶段的负担⁹,¹⁰。推动这些模型进一步开发和商业化的一个重要激励因素是药物开发后期（II期和III期）失败的高成本¹¹。已开发出用于骨¹²,膀胱¹³,大脑¹⁴,眼睛¹⁵,肠道¹⁶,心脏¹⁷,肾脏¹⁸,¹⁹,肝脏²⁰,²¹,肺²²–²⁴,口腔²⁵,²⁶,肌肉²⁷,²⁸,前列腺²⁹,生殖器官³⁰,皮肤³¹,血管系统³²以及其他组织³³的微生理系统。多器官系统也正在开发中，用于系统药理学³⁴,³⁵以及个性化人体芯片伴随诊断³⁶。多器官系统的一个关键优势在于能够研究器官间相互作用³⁷。

相比之下，微生理系统在医疗器械测试方面的变革潜力却鲜有关注。这是一个重要的疏忽，因为开发用于在微尺度上模拟和测试医疗器械的方法具有显著的经济激励作用（尽管其经济激励可能不如药物领域那么大），同时也因为创新医疗器械对公共卫生可能产生的巨大影响。

重新利用器官芯片模型

在器官芯片开发方面投入的资源可以加以利用，并通过一定的转化（参见“进一步发展的需求”），以促进创新、安全且有效的医疗器械的开发。尽管大多数医疗器械体积过大而无法容纳于微芯片中，但适用于器官芯片技术的相同概念——即重现器官的功能单元——也可应用于医疗器械。如果某一医疗器械的功能单元能够集成到芯片上，则通常可以将其与相应的组织或器官模型整合。对于目前已开发的每一项用于药物或疾病测试的器官芯片模型，都可能存在许多可相应改编为用于测试医疗器械的芯片上的医疗器械（MDoC）模型（表1）。例如，眼睛芯片模型不仅可以用于测试隐形眼镜的安全性或功能，还可能适用于释药型隐形眼镜和眼内透镜等设备。仅医疗器械就分为1700多个类别，每个类别包含多种设备技术和生产商，每年产生数千项监管许可或批准。这一丰富多样的产品体系，结合在多器官芯片系统中筛选材料、设计特征、生物组分或其他参数的组合文库的潜力，转化为生物医学工程领域研发的众多潜在应用。

在实践中，某些类型的设备和测试可能最受益于多器官芯片技术的发展。药物‐器械组合（如载药抗菌抗炎涂层）以及生物制剂‐器械组合（如干细胞技术和组织工程中的应用）均可从对设备中药物或生物成分的测试中显著获益。对于临床样本、试剂或材料数量极为有限的设备测试，无论用于上市前测试还是个性化诊断，也可能因样本需求减少而受益。

在材料相容性领域，同样需要高通量测试。类似于组合化学在药物开发中与高通量筛选相结合的方式，组合材料方法也可与多器官芯片系统结合，以减轻寻找兼容功能材料的负担。与此相关的是可靠性测试，该测试可在材料层面针对多种聚合物进行，也可在功能生物学层面针对植入物/组织界面（如脑内植入电极）进行³⁸。特别是，在化学品安全评估中，迫切需要减少、优化和替代动物实验（即“3R原则”）³⁹。目前大多数生物相容性测试仍依赖动物实验，包括皮内反应性、致敏性、材料介导的血栓形成性、局部组织效应、致热性、急性、亚急性、亚慢性和慢性全身毒性、生殖或发育毒性以及致癌性。尽管计算毒理学和预测毒理学已取得显著进展，但对于缺乏足够暴露数据的新型材料以及药物‐器械或生物制剂‐器械组合，多器官芯片系统在毒理学测试中可发挥重要作用。一个实例是纳米颗粒的毒理学测试，为此已开发出用于安全性测试的先进组织模型提出的⁴⁰。MDoCs在速度、控制性、可重复性和成本方面的优势，特别是当利用人体芯片测试获取毒理学信息时⁴¹，可能为实现“3R原则”提供强有力的激励。

另一个重要的测试领域是抗菌和抗生物膜策略⁴²。大多数医疗器械都会受到细菌定植和生物膜形成的影响，目前正开发许多创新技术以应对这一局限性和安全风险⁴³。现有的体外测试方法对体内结果的预测能力较差⁴⁴。通过将器械材料直接与组织接触进行测试，或许可以阐明细菌持续存在的机制，并开发出适当的应对措施⁴⁵。近年来，针对预防或治疗器械相关感染的抗生物膜策略发展呈现出一种趋势，即多种策略的联合应用，例如将物理作用力与全身药物治疗相结合。例如，脉冲电场已被用于治疗补片感染，并已证明可清除 Pseudomonas aeruginosa 生物膜⁴⁶。随着任何组合策略中组件数量的增加，高通量体外筛选变得愈发必要，以确定最佳治疗条件。结合电场应用和流体控制以递送药理相关药物浓度的三维组织–设备模型，有助于为此类方法制定临床治疗方案。对于具有抗菌剂释放涂层的组合产品，多器官芯片系统（MDoCs）可能更有效地评估因亚抑制浓度抗菌剂导致的耐药性发展问题。长期（14天）测试的开发是近期微生理系统研究（MPSs research）的重点，可进一步加深理解微生物在药物涂层器械与组织直接接触的情况下随时间推移对药物洗脱的响应。

此外，测试设备与组织或器官模型的相互作用将有助于深入理解医疗器械/组织界面的基本原理。这包括清洗、生物污染、与组织和体液的物理化学相互作用、降解与腐蚀，以及涉及医疗器械、宿主，有时还包括有益菌群、有害病原体或两者的复杂作用机制。医疗器械通常含有独特的表面化学成分或涂层，或产生电场以调节这些相互作用，而对这类界面的理解往往仅基于动物体内取出后的一次性测量结果，因而只能对 in vivo 发生的情况进行最佳推测。模型，或从已使用或失效的临床设备中的测量结果获得。通过模拟、控制和重现生物界面发生的生物相互作用，可用于假设检验，以更好地理解影响设备功能性能与安全性因素。

MDoC优势案例研究

为了说明开发多器官芯片（MDoC）技术的潜在优势，本文考虑了以下案例研究：隐形眼镜生物污染及清洗的评估。生物污染在许多医疗器械的性能中起着重要作用。尽管大多数植入式器械无需清洗，但不少留置器械需要进行清洗；而对于再处理器械而言，清洗对于防止病原体传播至关重要。我们比较了在不同情况下测试透镜的通量、可重复性、成本和能力：采用传统检测方法⁴⁷、在微孔板⁴⁸,⁴⁹中以及在芯片上的透镜⁵⁰（图2和表2）。我们的实验室已将所有这些方法用于隐形眼镜相互作用的测试。评估指标基于对1000种条件的测试，代表了多种变量的组合（例如，5种现有隐形眼镜类型，20种“实验性”隐形眼镜清洁溶液配方，以及2种人工污垢或污染条件，每种重复5次）。

随着检测方式从全尺寸样本的手动检测转变为半自动微孔板检测，通量、重复性和成本节约均得到提升（图2）。对单个样本进行操作使得器械材料的检测非常耗时，并且需要较小的批次规模以确保可重复性。与传统测试（19周）相比，器官芯片格式使测试时间减少了6周（13周），而微孔板测试时间（2周）约为传统测试所需时间的十分之一（表2）。然而，通过消除插入隐形眼镜后所需的当前键合步骤，并增加单个芯片上测试的样本数量，器官芯片格式的通量可大幅提升。同时，减少样品处理也有助于提高可重复性。三种格式数据的相对标准偏差（r.s.d.）比较显示，器官芯片格式（r.s.d. = ±3.8%）相较于微孔板格式（r.s.d. = ±5.8%）具有显著优势，而微孔板格式本身已远优于传统格式（r.s.d. = ±9.8%）。此外，总测试成本（以2016年美元计；未包含资本设备成本，因为难以估算商业化后的设备成本）用于MDoC测试的设备在MDoC（15,580美元）和微孔板（3,950美元）格式下的成本远低于传统格式（45,360美元）。

根据芯片实验室技术的其他实际应用案例，初期资本投入很可能是MDoC技术早期普及的最大障碍之一。例如，即插即用型多重流体系统、歧管接口和计量解决方案（目前商业化已开始推进的一个领域）当前每个通道的成本约为3,000美元。希望随着微流控技术的更广泛应用，启动成本将逐步降低。由于微孔板法使用的设备与传统方法相似，因此从传统方法转向微孔板测试不应产生显著的资本成本。微孔板格式表现出优异的比较性能，表明在药物测试和医疗器械测试中，目前仍有许多情况下微孔板格式针对特定检测需求更为优越。用于候选药物及毒性筛选的多重细胞检测正在开发中，通常采用基于微孔板的策略¹¹。最近的一个例子是在96孔板中对肾近端小管类器官进行长达6周的三维培养，用于肾毒性筛选⁵¹。人造皮肤是另一种类器官高通量模型，已有多种商业化的格式可供选择¹¹。尽管这类模型比当前的二维组织培养测试更具预测性，但人们可能将其视为一种过渡性格式，在器官芯片和多器官芯片技术得到充分改进之前，满足高通量测试的即时需求。鉴于在器官芯片技术上已投入大量资金，催生了众多不同发展水平的商业初创企业财务可行性（例如，2006年的HμREL，2007年的Hepregen，2010年的TissUse，2012年的Nortis，以及2014年的Emulate、AxoSim和TARA生物系统），这项技术可能会变得更加经济实惠、可靠且普及。

MDoC格式最重要的优势在于能够通过更真实地模拟体内微环境来重现生物学功能。芯片格式使得组织培养模型的生长成为可能，其中微流控技术可提供连续灌注所需的营养源，以支持测试过程中的生长和维持。例如，在分层角膜模型中（参见“与医疗器械材料相互作用的组织或器官模型”），只有多器官芯片体积（0.3 μl）足够小，才能支持使用真实泪液样本。泪液成分因人而异，且会根据健康状况和其他因素（包括佩戴隐形眼镜）发生变化。人工泪液不仅制备成本高，而且缺乏真实泪液的生物复杂性（特别是脂质成分可能无法充分代表）。此外，使用真实泪液的能力为测试开辟了广泛的可能性，包括研究人群对材料或清洁配方⁵²反应的异质性、抗菌策略以预防感染，并揭示在平均数据中可能被掩盖的信息。同时，这也使得设计个性化设备成为可能，例如基于性能与兼容性测试结果为每个人定制的隐形眼镜和清洁溶液。

支持多器官芯片开发的研究

生物医学工程领域的最新进展正在为多器官芯片系统奠定基础。三个关键的进步领域是：工程解决方案、重现医疗器械材料或功能、改进的分析方法，以及针对医疗器械的组织模型。

医疗器械微流控测试的工程解决方案

与流体的均相测试相比，在芯片上对医疗器械材料进行测试需要额外的工程解决方案，以使材料样本与流体通道接触，并对整个组件进行密封。最近一种“芯片上的隐形眼镜”设备展示了一种成功的方案（图3）⁵⁰。该研究中采用快速成型技术制备了用于双层设备的聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具（PDMS具有透氧性，便于在后续迭代中引入组织模型）。每一层首先通过空气等离子体处理进行预处理。然后将隐形眼镜材料（1 mm）放入底部井层，再与顶部流体层对齐。两层最终固化和键合后形成一种结构，其中一系列通道连接至包含镜片样品的中央腔室。该设备用于研究来自两个人的人泪液对隐形眼镜材料的生物污染情况。测试结果表明，两位志愿者泪液中的蛋白质沉积量存在显著差异，且多功能清洁液去除沉积物的能力也有所不同。尽管该方法适用于实验室使用，但并不适用于商用MDoC格式，后者需采用如垫圈之类的可逆策略来实现微流控系统的密封。

将医疗器械材料整合到微流控装置中的另一个成功范例是水凝胶材料的测试。由于具有独特的机械和化学性质，水凝胶在医疗器械中正被越来越多地使用；但它们过于黏稠而无法在溶液相形式中进行测试，且浮力太大而难以自由放置于微通道中⁵³。一种成功解决该问题的策略是采用微加工网格设计，该设计利用表面张力将水凝胶固定在微流控通道内，同时允许对水凝胶材料与生物之间的相互作用进行测试（图4）⁵³。该网格由一个带有储液器的基底层组成，用于容纳超软水凝胶材料，并配有防止水凝胶在测试过程中逸入流动液流的网格盖。组装的装置被用于研究聚丙烯酰胺皮肤填充材料上的生物污染、细菌相互作用和生物膜形成。高通量格式可同时测试四种不同类型的材料，且通过改进可进一步增加至同时测试数十种材料。

可在多器官芯片系统中测试的医疗器械方面不仅限于材料。对组织施加机械力或电场是一个备受关注的领域。这些力或场可能是实现治疗功能的手段，也可能代表植入式或留置式器械与组织接触时产生的不良影响（例如，留置导管可能摩擦上皮组织，导致不适、炎症和/或感染风险增加）。物理力的模拟能够帮助实现更真实的测试，并可能更好地预测 in vivo 结果。可通过气动系统²²,⁵⁴对器官芯片上的组织施加机械力，以模拟肠道蠕动或肺扩张等自然运动。也可研究细胞自身产生的机械力，例如利用显微镜监测心脏芯片中心肌细胞的搏动频率⁵⁵，以及在肌肉芯片中使用牵引力显微镜⁵⁶。电场可通过集成的微电极施加，这些微电极可作为薄膜沉积、印刷、电镀或插入通道⁵⁷，而磁场则已通过非接触式电极施加⁵⁸。磁场在多器官芯片系统中的一个重要应用是评估肿瘤治疗电场（TTF）⁵⁸,，例如通过电磁刺激方法产生并用于脑癌临床治疗的电场⁵⁹。

由于TTFields是一种全新的治疗方式，因此需要更好地了解其对信号机制和凋亡通路的影响，并确定其对健康细胞可能产生的不良后果。能够在数天甚至数周的暴露期内测试不同TTFields变量对多种三维癌细胞系模型的影响，正是MDoCs可帮助解答医疗器械技术的有效性和潜在机制问题的一个良好示例。

提高现有检测方法对多器官芯片的灵敏度

多器官芯片系统的应用需要开发能够满足测试要求的检测方法和检测技术。许多为基于宏观量的医疗器械测试开发的检测方法所使用的终点指标（如质量或吸光度）在微尺度测量中缺乏足够的灵敏度。在隐形眼镜测试中，测试体积从传统方法的1毫升减少到微孔板法的20 μl，以及器官芯片格式的0.3 μl。由于蛋白质在泪液中的浓度通常为毫克/毫升级别，因此有必要对纳克级蛋白质质量进行定量。这需要从传统的比色蛋白质检测方法（如茚三酮检测）甚至高灵敏度的MicroBCA检测转向具有足够灵敏度的方法。

检测限。基于荧光的方法可能具有极高的灵敏度；然而，量化医疗器械界面相互作用仍面临额外挑战，例如线性动态范围有限和可重复性差。尽管如此，已有策略被开发用于利用荧光定量隐形眼镜材料中的生物污染和清洗情况⁴⁸,⁴⁹（荧光的灵敏度适用于微孔板和器官芯片格式⁴⁹,⁵⁰）。使用荧光标记分析物的一个注意事项是，标记的存在可能会引起蛋白质‐表面相互作用的变化。通过本征紫外法和标记荧光方法对蛋白质吸附进行比较发现，某些标记‐蛋白质‐材料组合在有标记和无标记的情况下与表面的相互作用不同⁴⁸。进一步通过光漂白后荧光恢复实验的研究表明，标记物的化学性质会影响蛋白质与器械材料之间的相互作用。最不利的情况是亲水蛋白（通常不会与水凝胶强烈相互作用）带有疏水标记，这会增加其在水凝胶中的不可逆吸附。为避免荧光标记干扰的一种替代方案是测试后检测。这可以通过使用3‐(4‐羧基苯甲酰)喹啉‐2‐甲醛或o‐邻苯二甲醛对蛋白质进行荧光衍生化来实现。尽管这些衍生化化学方法限制了可检测分析物的种类，并且具有非选择性，但在标记可能引入显著干扰，或使用真实体液而非模拟体液的情况下，它们尤为具有吸引力。未来，利用质谱法⁶⁰,⁶¹,拉曼⁶²,相干反斯托克斯拉曼散射⁶³及其他新兴技术的新型光谱分析方法可能为医疗器械测试结果提供无需标记的额外信息。

与医疗器械材料相互作用的组织或器官模型

多器官芯片系统中组织或器官模型的发展，标志着与当前用于医疗器械生物相容性测试的体外细胞培养模型相比的重大转变。现有模型相较于医疗器械实际应用中的生物学环境过于简化。它们通常在平面格式而非三维基质中进行，处于静态条件而非动态环境，并且使用单细胞群体而非共培养。这些模型的简化特性源于其主要设计目的是测试细胞毒性，而动物模型则用于研究器械使用的生理和机制方面。然而，动物模型的成本、伦理问题以及跨物种差异，加之结果解读的复杂性，促使人们需要更优的体外测试方法。在过去十年中，微流控细胞培养已针对各种应用开发了多种格式，例如在组织工程、药物筛选、单细胞分析、诊断、免疫检测、药代动力学和癌症研究中的应用⁶⁴。

这些发展已被用于器官芯片技术，也可被应用于多器官芯片系统。

对于眼部生理系统而言，测试隐形眼镜材料的常规方法一直是使用单层细胞的单层培养，而非更接近真实的分层（多层）模型⁶⁵。一种用于研究隐形眼镜药物释放的曲面分层角膜模型，展示了眼部细胞在体外测试药物递送装置过程中所发挥的重要作用⁶⁶。通过添加泪液补充系统，进一步改善了眼表生理环境的模拟，该系统旨在模拟隐形眼镜与眼部生理系统的相互作用；在此系统中，曲面分层培养模型“佩戴”隐形眼镜，并暴露于间歇性流体流动中（图5a,b）⁶⁷。利用组织‐设备复合模式，现在可以研究形状和刚度等因素如何引发炎症反应。

对于心血管生理系统，细胞培养模型还与医疗器械材料结合，用于评估体外血液相容性和细胞功能 in vitro 。例如，为了研究二氧化钛纳米结构在冠状动脉支架应用中对血管内皮反应的影响（图5c,d）⁶⁸,，已在模拟动脉流动系统⁶⁹中使用人脐静脉内皮细胞来测试血液生物相容性。研究内容包括血栓形成、血小板活化和聚集，以及外周血单个核细胞的细胞因子诱导。尽管该模型是为全尺寸支架开发的⁶⁸,⁶⁹,，但原则上可以通过使用小型材料样本，并将三维内皮模型与血液生物相容性测试相结合，开发出多器官芯片格式。

另一个已广泛开发三维组织模型的生理组是肠道（图6）。人们日益认识到肠道微生物组对整体健康尤其是正常免疫功能的重要性。这些改进的模型有助于评估医疗器械浸出物、器械上的抗菌剂或药物‐器械组合对肠道菌群的影响。肠道芯片癌症模型的开发也可成为加速研发更先进诊断和诊疗一体化设备（如摄像头和内窥镜）的有力工具⁷⁰。目前基于来源于结肠腺癌的Caco‐2细胞的测试在二维模型中已成功应用超过20年，但它们未能利用芯片上的三维结构，且在预测吸收、分布、代谢、排泄与毒性（ADME‐Tox）方面表现较差。

进一步发展的需求

为了充分利用MDoCs应用于各种类型的医疗器械和技术，开发常见器械/组织界面的微型化方法至关重要。在纳米和微尺度下，表面张力、摩擦和压力等力的作用比宏观尺度更难直观理解⁷⁴。由于尺度效应规律，重现某些器官/器械接口的大型功能单元可能不可行。例如，对于芯片上的隐形眼镜装置，最初通过与使用全尺寸隐形眼镜及镜盒的匹配对照进行比较来验证微尺度模型的结果⁴⁷。然而，对于其他设备，其在微尺度下的特性可能从根本上不同；例如，左心室辅助装置中的湍流无法在微尺度下复制（微尺度下只能形成层流）。需要针对最有前景的多器官芯片系统中的器械/组织界面系统开展匹配的动物研究和临床研究，以理解尺度效应规律的影响，并评估可能得出的 in-vitro–in-vivo 相关性的潜在缺陷。

器官芯片技术存在的一些相同限制也同样适用于多器官芯片系统。许多与医疗器械使用相关的不良事件或性能变化往往呈现慢性过程。目前，相对较短的实验时间（限于约一个月）³⁴更适合急性测试。另一个限制是，细菌与哺乳动物细胞的共培养无法维持足够长的时间，以研究慢性器械细菌定植、生物膜形成或长期肠道相互作用。随着对微生物组重要性认识的不断扩展，对此类模型的需求也将日益增长。

一个尤为重要的需求是开发用于整合到芯片系统中的微纳传感器和分子报告系统⁷。与药物测试相比，医疗器械测试更需要能够测量细胞的物理、化学和生物学参数的方法。一个很好的例子是一项近期的器官芯片模型研究，该研究提出了一种施加并测量组织所受的力的方法⁷⁵。该模型对心肌细胞中的机械转导提供了重要见解。如果多器官芯片系统具备模拟医疗器械与组织或器官之间机械相互作用的能力，则可提供有关医疗器械如何与机械敏感细胞相互作用的宝贵信息。这类信息通常难以通过植入物或留置器械的 in vivo 组织学研究获得，且成本高昂。

目前，多器官芯片系统的发展受到器官芯片技术处于早期阶段的限制。本观点文章中的论点假设微生理系统的重要性将继续增长以及对药物测试的相关性；但存在无法成功关联到体内结果的风险，或可能被诸如 in silico 建模等替代方法所取代。这种情况将导致多器官芯片系统同样面临困难，原因是微生理系统技术缺乏持续的投资。将多器官芯片系统应用于医疗器械测试的另一项挑战是标准制定进展缓慢，以及需要获得监管机构的认可。近年来，美国食品药品监督管理局器械与放射健康中心已实施多项创新计划，以“基于可靠的科学，安全地加快创新医疗器械的开发和监管评估，并降低其成本”⁷⁶。

尽管开发用于药物测试的器官芯片技术的一个重要激励因素在于，该技术有望与组合化学文库结合，用作一种吸收、分布、代谢、排泄与毒性高通量筛选手段⁷⁷,，但造成上市前医疗器械测试缺乏资金支持或关注度较低的一个可能原因是，强制性的体外生物相容性数据被认为受限于无法将其外推为体内局部浓度（浸出物），以及无法预测患者中的不良事件。然而，鉴于目前行业普遍的做法是同时进行体外（可提取物）测试和动物实验，多器官芯片系统有望通过提供暴露部位组织毒性剂量的更多信息，减轻相关的财务和伦理负担。要将多器官芯片系统作为预测材料浸出物在体内释放及其毒理学风险的标准化方法使用，还需进一步开发和验证。而且，如果历史可以作为参考，源自生物医学工程研究中丰富的人类创造力的新颖且意想不到的技术将持续涌现。对于创新的药物‐器械和生物制剂‐器械组合的生物相容性测试需求也将随之增长。

对于可降解器械技术而言，其发展速度可能会超过我们利用现有数据预测生物学效应的能力。这可能为多器官芯片系统在产品生命周期中创造增值机会。

认识到多器官芯片系统的潜力

我们已经表明，推动多器官芯片发展的生物医学工程进展已通过微生理系统和器官芯片的研究得到了促进。我们希望，通过将多器官芯片系统界定为一种微生理系统，并将其与医疗器械测试中的重要应用联系起来，多器官芯片系统能够获得更广泛的认可和倡导。多器官芯片系统的高通量重点有望显著拓展当前以经验数据评估为主的医疗器械测试，进而深入理解驱动生物界面相互作用的物理、化学和生物作用力。在芯片上整合多种测试还将有助于理解“事件序列”（目前的测试仅能获取“快照式”事件）。例如，在隐形眼镜测试中，清洗和抗菌测试通常分别进行。当这些测试在多器官芯片系统中被整合并作为重复的日常过程进行研究时，将有助于理解个体在特定材料和清洗方案下泪膜积聚如何导致生物污染和生物膜形成，以及这些因素如何引发刺激和感染。

多器官芯片系统的优势还有助于推动创新化学和器件工程的发展。除了上市前的性能和安全性测试外，测试个体少量体液（如用于过敏和炎症反应）的能力将有助于开发针对个人量身定制的治疗方案和/或设备⁷⁸。此类个性化诊断可提供实时反馈，有助于提高医疗器械使用的安全性和有效性。

尽管目前多器官芯片系统最适合作为研究工具，但其更广泛的应用可得益于通用模块化平台的开发，从而促进行业采用以及监管认可，从而降低初始设备成本。在医疗器械研究中早期采用多器官芯片系统的机构，可通过利用现有的器官芯片技术获得显著优势。