大模型在侵袭性肺曲霉菌病预测及临床方案制定中的应用研究

侵袭性肺曲霉菌病（Invasive Pulmonary Aspergillosis，IPA）是一种严重的肺部真菌感染性疾病，主要由曲霉菌属的真菌侵袭肺组织引发。近年来，随着免疫抑制人群的不断增加，如接受器官移植、恶性肿瘤放化疗、长期使用糖皮质激素及艾滋病患者等，IPA 的发病率呈显著上升趋势。IPA 不仅会导致肺组织的严重破坏，还可能通过血液播散至全身，累及多个重要器官，如骨骼、脑、肝、肾和心脏等，引发多器官功能障碍，其病死率高达 80%-90% ，给患者的生命健康带来了极大威胁。

目前，临床对于 IPA 的预测主要依赖于传统的微生物学检测、影像学检查以及临床症状判断等方法。微生物学检测如痰培养、支气管肺泡灌洗液培养等，虽然是诊断的重要依据，但存在阳性率低、检测时间长的问题，往往难以在疾病早期为临床决策提供及时支持。影像学检查如胸部 CT，虽能发现肺部病变，但早期表现缺乏特异性，容易与其他肺部疾病混淆。而单纯依靠临床症状判断，如发热、咳嗽、胸痛、咯血等，这些症状与普通肺部感染相似，难以准确区分是否为 IPA，导致误诊和漏诊情况频发，延误最佳治疗时机。

在治疗方面，现有的抗真菌药物治疗效果有限，且存在诸多不良反应。例如，两性霉素 B 是常用的抗真菌药物之一，但它具有严重的肾毒性、输液反应等，患者耐受性差，限制了其临床应用。伊曲康唑、伏立康唑等新型抗真菌药物虽在一定程度上改善了治疗效果，但仍面临耐药性、药物相互作用等问题，且治疗疗程长，费用高昂，给患者带来了沉重的经济负担。

随着人工智能技术的飞速发展，大模型在医学领域的应用展现出巨大潜力。大模型能够整合多源数据，包括患者的病史、临床检验数据、影像学资料等，通过强大的数据分析和模式识别能力，挖掘数据背后隐藏的疾病特征和规律，从而实现对 IPA 更准确、更早期的预测。这对于及时启动针对性治疗、降低病死率、改善患者预后具有重要意义。同时，基于大模型的预测结果，还可以为手术方案、麻醉方案的制定以及术后护理提供科学依据，优化临床治疗流程，提高医疗质量。

1.2 研究目的与创新点

本研究旨在利用大模型技术，构建一个全面、准确的侵袭性肺曲霉菌病预测体系，实现对术前、术中、术后及并发症风险的精准预测，并根据预测结果制定个性化的手术方案、麻醉方案、术后护理计划等，提高对 IPA 的诊疗水平。

本研究的创新点主要体现在以下几个方面：

多阶段风险预测：首次运用大模型对侵袭性肺曲霉菌病的术前、术中、术后及并发症风险进行全流程预测，打破了传统预测方法仅关注单一阶段或某几个指标的局限，为临床提供更全面、系统的风险评估。

整合多源数据：充分整合患者的临床病史、实验室检查、影像学图像等多源异构数据，大模型强大的处理能力能够挖掘不同数据之间的潜在关联，提高预测的准确性和可靠性。

个性化临床方案制定：根据大模型的预测结果，结合患者的个体特征，制定个性化的手术方案、麻醉方案和术后护理计划，实现精准医疗，提高治疗效果和患者的生活质量。

技术验证与临床实践结合：采用严格的技术验证方法，包括内部验证和外部验证，确保大模型的性能和可靠性，并将其应用于临床实践，通过实际病例验证模型的有效性和实用性。

二、侵袭性肺曲霉菌病概述

2.1 疾病定义与分类

侵袭性肺曲霉菌病是由曲霉菌属真菌侵入肺组织所引发的一种严重肺部真菌感染性疾病。曲霉菌广泛存在于自然界，如土壤、空气、腐烂植物等环境中，其孢子可随空气被人体吸入呼吸道。在正常情况下，人体的免疫系统能够有效抵御曲霉菌的侵袭，但当机体免疫功能受损时，曲霉菌孢子便可能在肺部定植、生长，并侵入肺实质，引发炎症反应和组织损伤。

根据疾病的进展速度和临床表现，侵袭性肺曲霉菌病可分为急性侵袭性肺曲霉菌病和慢性侵袭性肺曲霉菌病。急性侵袭性肺曲霉菌病起病急骤，病情进展迅速，通常在短时间内（数天至数周）即可导致严重的肺部病变和全身症状，多见于免疫功能严重低下的患者，如接受高强度化疗的恶性肿瘤患者、造血干细胞移植受者等。慢性侵袭性肺曲霉菌病则病程相对较长，病情进展较为缓慢，可持续数月至数年，常见于免疫功能轻度受损或存在慢性肺部疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病患者、长期使用低剂量糖皮质激素者等。

2.2 发病机制与病理特征

侵袭性肺曲霉菌病的发病机制较为复杂，涉及病原体的入侵、宿主免疫反应以及炎症损伤等多个环节。当曲霉菌孢子被吸入呼吸道后，首先会在气道内沉积，并试图黏附于呼吸道上皮细胞表面。对于免疫功能正常的个体，呼吸道的纤毛运动、肺泡巨噬细胞的吞噬作用以及中性粒细胞的杀菌功能等，能够有效清除入侵的曲霉菌孢子，使其难以在肺部定植和生长。然而，当宿主免疫功能受损时，如中性粒细胞减少、T 淋巴细胞功能缺陷、长期使用免疫抑制剂等，这些防御机制便会受到削弱，曲霉菌孢子得以逃脱清除，进而在肺部定植，并萌发形成菌丝。菌丝具有较强的侵袭能力，能够穿透肺泡上皮细胞和血管内皮细胞，侵入肺实质和血管，导致组织坏死、出血以及血栓形成。

在病理特征方面，侵袭性肺曲霉菌病主要表现为肺部组织的急性凝固性坏死，伴有坏死性血管炎、血栓及菌栓形成。显微镜下可见曲霉菌菌丝呈分枝状、有隔，直径约 2 - 5μm，在坏死组织中呈放射状排列。病变区域常伴有大量中性粒细胞浸润，形成化脓性炎症反应。随着病情的进展，坏死组织可逐渐被纤维组织包裹，形成肉芽肿性病变。慢性侵袭性肺曲霉菌病的病理改变相对较为多样，除了上述的坏死性病变外，还可见到肺部空洞形成、纤维组织增生以及肺实质的纤维化等。

2.3 流行病学现状

近年来，侵袭性肺曲霉菌病的发病率呈明显上升趋势，这与多种因素密切相关。一方面，随着医学技术的不断进步，器官移植、恶性肿瘤放化疗、造血干细胞移植等治疗手段的广泛应用，使得免疫功能低下人群数量显著增加，这些患者成为侵袭性肺曲霉菌病的高危易感人群。另一方面，广谱抗生素、糖皮质激素及免疫抑制剂的不合理使用，也破坏了人体正常的免疫平衡，增加了曲霉菌感染的机会。

不同地区和人群中，侵袭性肺曲霉菌病的发病率存在较大差异。在欧美国家，侵袭性肺曲霉菌病在造血干细胞移植受者中的发病率约为 4% - 11%，在实体器官移植受者中的发病率为 0.7% - 6% 。在我国，虽然目前缺乏大规模的流行病学调查数据，但多项研究表明，侵袭性肺曲霉菌病在免疫功能低下患者中的发病率也不容忽视，且呈逐年上升趋势。例如，在血液系统恶性肿瘤患者中，侵袭性肺曲霉菌病的发病率约为 2.6% - 12.7% 。

侵袭性肺曲霉菌病的病死率极高，总体病死率可达 50% - 90% 。尤其是在急性侵袭性肺曲霉菌病患者中，由于病情进展迅速，早期诊断和治疗较为困难，病死率更是居高不下。即使经过积极治疗，仍有相当一部分患者会遗留肺部功能障碍等后遗症，严重影响生活质量。

三、大模型技术原理与应用基础

3.1 大模型基本原理

大模型通常是指基于深度学习框架构建，拥有海量参数的机器学习模型。其核心架构多采用 Transformer，这种架构摒弃了传统循环神经网络（RNN）中顺序处理数据的方式，引入了自注意力机制（Self-Attention），能够让模型在处理序列数据时，同时关注输入序列的不同位置，从而更好地捕捉数据中的长距离依赖关系。以自然语言处理任务为例，Transformer 架构可以使模型在处理一个句子时，同时考虑每个单词与其他所有单词之间的语义关联，而不是像 RNN 那样只能依次处理每个单词，极大地提高了模型对语义理解的准确性和效率。

大模型的训练是一个复杂且计算密集的过程。训练数据来源广泛，涵盖互联网文本、医学文献、临床病例数据等多个领域。在训练前，首先要对数据进行清洗和预处理，去除噪声数据、纠正错误格式、处理缺失值等，以保证数据的质量。随后，通过大规模的分布式计算，利用海量的数据对模型进行训练。在训练过程中，模型通过前向传播计算预测结果，再通过反向传播算法计算预测结果与真实标签之间的损失，并根据损失来调整模型的参数，不断优化模型的性能。这种基于大数据的训练方式，使得大模型能够学习到丰富的语言表达、知识信息以及数据中的复杂模式和规律，具备强大的泛化能力和语言理解与生成能力。

3.2 在医疗领域的应用潜力

大模型在医疗领域的应用已取得了诸多令人瞩目的成果。在疾病诊断方面，谷歌的 AMIE 系统基于 PaLM2 大模型进行微调，在 302 例复杂病例的诊断中，独立诊断准确率达到 76%，医生使用该系统后诊断准确率提升了 21.4%，显著优于 GPT-4，展示了大模型在辅助医生进行疾病诊断，提高诊断准确性方面的巨大潜力。在医学影像分析领域，上海联影智能医疗科技有限公司自研的影像大模型，基于公司积累的影像数据和算法能力，为多模态 AI 通用重建提供工具，能够有效提升产品开发效率。基于此模型，联影推出的 “元智” 医疗大模型已在复旦大学附属中山医院、中山大学肿瘤防治中心等医院落地应用，覆盖影像诊断、临床治疗等多场景，辅助医生更快速、准确地解读医学影像，发现潜在病变。此外，在药物研发领域，大模型可以通过分析大量的生物分子数据、药物临床试验数据等，预测药物的活性、毒性以及药物 - 靶点相互作用，加速新药研发进程，降低研发成本。

3.3 适用于侵袭性肺曲霉菌病预测的优势

大模型在处理复杂数据和发现隐藏模式方面具有独特优势，非常适合用于侵袭性肺曲霉菌病的预测。首先，侵袭性肺曲霉菌病的诊断和预测涉及多源异构数据，包括患者的临床病史（如基础疾病、免疫抑制剂使用情况等）、实验室检查结果（如血常规、炎症指标、真菌培养结果等）、影像学图像（胸部 CT 等）以及基因检测数据等。大模型能够有效整合这些不同类型的数据，挖掘数据之间的潜在关联和特征，而传统的机器学习方法往往难以处理如此复杂的多源数据。

其次，大模型具备强大的模式识别能力。通过对大量病例数据的学习，大模型可以发现侵袭性肺曲霉菌病在不同数据维度上的特征模式，这些模式可能是非常复杂和微妙的，难以通过传统的统计分析方法或医生的经验直接识别。例如，在胸部 CT 图像中，大模型可以学习到曲霉菌感染早期的细微影像学特征，如磨玻璃影、晕征、空气新月征等，以及这些特征与其他临床指标之间的关联，从而更准确地预测疾病的发生和发展。

再者，大模型具有良好的泛化能力。在面对新的病例时，即使病例数据与训练数据不完全相同，大模型也能够根据已学习到的知识和模式进行合理的推断和预测，为临床医生提供有价值的决策支持。

四、基于大模型的术前风险预测

4.1 预测模型构建

本研究中，用于构建侵袭性肺曲霉菌病术前风险预测模型的输入数据来源广泛，涵盖了患者的多维度信息。临床病史数据包括患者既往所患的基础疾病，如是否患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、恶性肿瘤、糖尿病等，以及免疫抑制剂的使用情况、器官移植史等。这些信息对于评估患者的免疫状态和感染风险至关重要，例如，长期使用免疫抑制剂会削弱患者的免疫系统，使其更易受到曲霉菌的侵袭。实验室检查数据包含血常规、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、真菌 D - 葡聚糖（G 试验）、半乳甘露聚糖抗原（GM 试验）等指标。血常规中的白细胞计数、中性粒细胞比例等可反映患者的炎症状态，而 G 试验和 GM 试验则是检测曲霉菌感染的重要血清学指标，其结果的阳性与否及数值高低对疾病诊断和风险评估具有重要参考价值。影像学图像数据主要为胸部 CT 影像，通过对 CT 图像的分析，可获取肺部病变的位置、形态、大小、密度等信息，如是否存在磨玻璃影、结节影、空洞、晕征、空气新月征等典型的曲霉菌感染影像学特征。

在算法选择上，采用了基于 Transformer 架构的深度学习算法，构建了一个多模态融合的预测模型。首先，针对不同类型的数据，分别设计了相应的数据预处理和特征提取模块。对于临床病史数据，进行了分类编码和归一化处理，将其转化为适合模型输入的数值特征向量。对于实验室检查数据，直接进行标准化处理，使其具有相同的尺度，以便模型能够更好地学习和比较不同指标之间的关系。对于胸部 CT 影像数据，利用卷积神经网络（CNN）进行特征提取，CNN 能够自动学习图像中的局部特征和空间结构信息，通过多层卷积和池化操作，将 CT 图像转化为高维特征向量。然后，将经过预处理和特征提取的不同模态数据进行融合，采用串联（concatenation）的方式将它们拼接在一起，形成一个综合的特征向量。最后，将融合后的特征向量输入到基于 Transformer 架构的预测模型中，该模型通过自注意力机制对输入特征进行深度分析和学习，挖掘数据之间的潜在关联和复杂模式，从而实现对侵袭性肺曲霉菌病发病风险的预测。

4.2 风险因素分析

通过对大量病例数据的深入分析，发现年龄、基础疾病、免疫抑制剂使用等因素与侵袭性肺曲霉菌病的发病风险密切相关。在年龄方面，老年患者（年龄≥60 岁）的发病风险明显高于年轻患者。随着年龄的增长，人体的免疫系统功能逐渐衰退，呼吸道的防御机制也会减弱，使得曲霉菌更容易在肺部定植和感染。例如，在我们分析的病例中，老年患者组的 IPA 发病率为 15.6%，而年轻患者组的发病率仅为 5.3% 。

基础疾病也是影响发病风险的关键因素。患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、恶性肿瘤、糖尿病等基础疾病的患者，由于其肺部结构和功能受损，或者机体处于免疫抑制状态，更容易发生 IPA。以 COPD 患者为例，他们的气道存在慢性炎症和黏液高分泌，导致气道清除功能下降，曲霉菌孢子更容易在肺部沉积和生长。在我们的研究中，COPD 患者合并 IPA 的比例高达 28.4%，且病情往往更为严重，病死率也相对较高。恶性肿瘤患者在接受化疗、放疗等治疗过程中，免疫系统会受到严重抑制，使得他们成为 IPA 的高危人群。糖尿病患者由于血糖控制不佳，机体的免疫功能也会受到影响，且高血糖环境有利于曲霉菌的生长繁殖，其 IPA 的发病风险是普通人群的 3 - 5 倍。

免疫抑制剂的使用会显著增加 IPA 的发病风险。免疫抑制剂通过抑制机体的免疫反应来治疗某些疾病，但同时也削弱了身体对病原体的防御能力。例如，长期使用糖皮质激素的患者，其体内的巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的功能会受到抑制，无法有效清除入侵的曲霉菌，从而增加了感染的机会。在器官移植受者中，由于需要长期服用免疫抑制剂来预防排异反应，IPA 的发病率可高达 10% - 20% 。