疫苗政策驱动创新

综述

将疫苗使用政策作为发达国家疫苗创新与发展的驱动力

1. 疫苗推荐政策作为疫苗市场创新、发展与可持续性的关键驱动因素

疫苗的影响可以说是仅次于清洁水的最重要的公共卫生干预措施之一，在拥有强大公共卫生基础设施以生产和分发疫苗的经济发达国家，其影响最为显著[1]。除了在全球范围内根除天花和脊髓灰质炎血清型2，并在世界大部分地区消除其余脊髓灰质炎血清型外，经济发达国家还显著减少了因引入疫苗而得到控制的疾病，包括麻疹、腮腺炎、风疹和先天性风疹综合征、破伤风、白喉以及b型流感嗜血杆菌（Hib）[2–5]（表1）。尽管通过实施儿童免疫规划，欠发达国家在降低儿童死亡率方面已取得显著进展，但许多此类疾病仍在缺乏或没有疫苗覆盖率的国家中肆虐。在百日咳、甲型和乙型肝炎、轮状病毒、水痘和肺炎球菌疾病方面，发达国家也实现了显著减少，这些疾病的疫苗已在这些国家广泛部署[5–8]。而在这些疾病疫苗覆盖率较低或无覆盖的发展中国家，其发病率和死亡率仍远高于经济发达国家[9]。

疫苗获批后，国家层面的免疫机构可能会考虑将其推荐用于普通人群或特定目标人群（例如具有高风险因素的人群，如孕妇、原住民群体、免疫功能低下群体或老年人），更常见的是纳入常规儿童和青少年免疫接种以及成人接种计划。这包括对已获批疫苗在批准标签未涵盖人群中进行“超说明书使用”的考量。关于决定已获批疫苗常规推荐适用于哪些人群的流程，通常如下所述。

对产品的成功至关重要，因为商业实体可能最感兴趣的是开发和生产具有大市场的疫苗，例如建议在普通人群中常规使用的疫苗。因此，导致广泛使用的疫苗政策制定可能是决定开发哪些疫苗的主要激励因素。制造商必须考虑，一旦新疫苗被开发出来，其被推荐广泛使用并形成可持续市场的可能性有多大？例如，针对B型脑膜炎球菌病的疫苗最近已在美國获批，但并未被推荐用于常规使用。是否使用由个体医疗保健提供者自行决定。由于限制了推荐的目标市场，这一建议影响了疫苗的使用，限制了疫苗开发者的投资回报。影响应开发何种疫苗的因素有很多；在本文中，我们特别探讨新疫苗使用政策的制定如何影响疫苗创新、开发和未来使用。

2. 疫苗创新的历史影响及关键驱动因素

最早疫苗的研发是由疾病的严重性以及充满热情的科学家个人的决心所推动的，随后因实验室科学的重大进步而加快了进程。已知最早的现代人类疫苗接种是1796年的天花疫苗和1885年的狂犬病疫苗，均为减毒活疫苗制剂；随后于1896年出现了第一种灭活全微生物疫苗（伤寒）。亚单位疫苗（蛋白质或多糖）的研发技术始于1923年的白喉类毒素疫苗。第一种基因工程疫苗——乙型肝炎（表面抗原重组）疫苗直到1986年才出现，这距离第一种疫苗问世已近两个世纪[1]。对于麻疹和脊髓灰质炎等本身即可引发强烈且持久免疫力的疾病，其疫苗的研发相对容易，这类具有显著公共卫生意义的疾病疫苗研发机会众多。

健康问题通过模拟自然免疫反应得到了利用。随着科学的进步，更多技术方法使得针对难以控制的生物体的疾病疫苗得以开发。目前，创新主要（但并非完全）由高度工程化技术推动，这些技术成本高昂，且主要局限于拥有先进技术的学术和制药实验室（图1）[10,11]。从历史上看，指导疫苗研发的主要因素包括疾病流行病学、负担和严重性，以及疫苗的有效性和安全性。近年来，疫苗研发成本显著增加，主要原因是不断演变的监管要求[12,13]。多种因素——成本上升、容易摘取的重大成果已被获取，以及疫苗使用政策建议的影响——造成了一种危及疫苗创新的环境，尽管此类创新的科学机遇正在增加。此外，许多新型疫苗（例如，艰难梭菌）可能更倾向于靶向特定高风险人群。未来，对于暴发性病原体（例如，埃博拉和寨卡病毒）的疫苗研究与开发成本，可能需要由政府或公私合作伙伴关系提供补贴，以使研发更加可行。

3. 发达国家的上市后疫苗建议

在经济发达国家，新疫苗从获批到获得建议（即获批疫苗被推荐用于大规模亚群）的过程在多种情况下相似，主要差异可能在于对成本效益的考量。此外，疫苗通常用于非患病个体，以期预防目标疾病。监管标签通常仅将产品使用限制于已证明具有明确益处的患者群体（尽管允许超说明书使用）；对于疫苗而言，其使用可能随后根据疫苗使用建议进一步限于标签所规定范围之内。为了进行比较，我们以澳大利亚、加拿大、英国（UK）和美国（US）的建议流程作为案例研究进行考察。

3.1. 澳大利亚

在澳大利亚，通过公共资助的国家免疫计划，针对16种疾病的疫苗免费提供给个人。

国家免疫计划（NIP）。澳大利亚免疫技术咨询组（ATAGI）成立于1997年，负责就澳大利亚可用疫苗（包括国家免疫计划中的疫苗）的医学使用向卫生部长提供技术建议。自2005年起，在对免疫政策结构和定价机制进行审查后，澳大利亚在将疫苗纳入国家免疫计划的流程上实现了权力分离，疫苗的成本效益现由药品福利咨询委员会（PBAC）与医疗卫生其他领域同样方式进行评估。如果疫苗能够以具有成本效益的价格采购，澳大利亚政府并非必须将其纳入国家免疫计划；但如果PBAC给出负面建议，则政府受约束不得将其纳入（即若PBAC不推荐，则不能加入国家免疫计划）。相反情况适用于英国，下文将提及。根据“祖父条款”，在2005年之前已列入国家免疫计划的疫苗被视为当时已满足PBAC的成本效益标准。这使得针对相同抗原的新疫苗可被评估为等同或优于当前国家免疫计划资助的疫苗。

澳大利亚技术咨询组的成员包括广泛的技术专家（完整名单见表2）。

澳大利亚技术咨询组的职责范围包括“向研究资助机构提供有关当前免疫研究现状以及需要进一步研究领域的建议”[14]。

澳大利亚技术咨询组每年与疫苗行业举行年度会议，以确定可能进入药品福利咨询委员会提交阶段的新疫苗，并在适当时根据特定的审查范围成立工作组，作为准备阶段的一部分。如果申请方寻求获得国家免疫计划的资金支持，澳大利亚技术咨询组将向申请方和药品福利咨询委员会提供提交前建议。一旦提交材料送达药品福利咨询委员会，澳大利亚技术咨询组将随后向申请方和药品福利咨询委员会提供提交后建议。

3.2. 加拿大

在加拿大，国家免疫咨询委员会（NACI）就获准在加拿大使用的疫苗的使用提出基于专家意见和证据的建议，就制定全国疫苗接种战略的必要性提供咨询，并对疫苗研发研究提出建议（表2）。尽管NACI是公认的科学咨询机构，但项目的实施、接种计划、疫苗采购和服务提供则由其他科学咨询机构在省级层面进行。目前，NACI不审查成本效益数据，也不提出项目实施建议[15–17]。包括规划和成本效益考虑在内的建议由省级咨询委员会或由来自联邦/省/地区卫生部门代表组成的加拿大免疫委员会提出。

3.3. 英国

作为首个此类机构，联合疫苗接种与免疫委员会（JCVI）于1963年成立，旨在为英国免疫计划提供科学建议，并独立于政府[18]（表2）。

JCVI确实会考虑成本效益方面的证据[19]。目前的经济考量遵循国家卫生与临床优化研究所（NICE）所采用的流程。NICE向国家医疗服务体系（NHS）就系统中使用的技术的临床和成本效益提供指导（例如药品、诊断技术、外科手术等）。NICE使用增量成本效益比（ICER）阈值，每获得一个质量调整生命年（QALY）的范围在2万至3万英镑（£30,000–40,000美元）之间，该阈值并非专用于疫苗，但也用于其他建议的评估[20,21]。假设一种疫苗被认为对英国人群安全、有效且可取，则成本效益分析将成为决定使用建议的最终依据。如果一种疫苗具有成本效益并获得JCVI推荐，政府有义务在能够以具有成本效益的价格采购的情况下根据NHS宪章将其引入。若缺乏良好的成本效益，JCVI通常不会推荐该疫苗。在某些情况下，即使不具备成本效益，委员会仍可能提出相关项目建议（例如疫情应对建议），但在此情况下，政府并无宪法义务必须接受该建议。

3.4. 美国

免疫实践咨询委员会（ACIP）负责就美国公共卫生领域使用的免疫接种提出建议。该委员会成立于1964年，向疾病控制与预防中心主管提出建议，经主管批准并在《发病率与死亡率周报》（MMWR）上发表后，这些建议即成为正式政策。免疫实践咨询委员会（ACIP）就免疫接种时间表、剂量和给药途径，以及用于传染病防控（免疫接种）的制剂的适应症和禁忌症提供建议[22]。ACIP针对两种免疫接种时间表提出疫苗建议：儿童和青少年免疫接种时间表以及成人免疫接种时间表。自ACIP成立以来，美国儿童和青少年疫苗接种时间表中针对的疾病已从最初普遍推荐的6种疾病扩大到目前的16种疾病。成人免疫接种时间表包含针对11种疾病的疫苗建议。委员会在审议证据时所采用的流程基于多种因素（见表2），但并未提供正式指南来决定在特定疫苗评估中应优先考虑哪些因素。制定建议的关键要素包括对疫苗安全性、疫苗效力和有效性以及疾病负担采用推荐等级、评估、制定与评价（GRADE）方法[23]。尽管有关经济分析和实施问题的证据不纳入GRADE评估范围，但这些因素可能在政策制定过程中被予以考虑[24,25]。

疫苗儿童计划（VFC）是一项享有资格的项目，可确保政府为符合条件的儿童提供疫苗资金支持（~50%的<19岁以下儿童有资格通过VFC获得疫苗；资格标准主要针对无保险和由政府为低收入家庭提供的保险覆盖的儿童）[26,27]。尽管免疫实践咨询委员会（ACIP）有权增加疫苗进入VFC目录供符合条件的儿童使用，即使无需美国政府批准，疾病控制与预防中心（CDC）仍必须与制造商协商联邦合同，并且理论上可以决定不进行此类协商[28]。

4. 影响发达国家建议的主要因素

从历史上看，最具影响力的因素似乎是疾病流行病学、疾病负担和严重性、疫苗有效性和安全性、免疫接种策略及其实施的可行性，以及公众认知和需求。在一定程度上，成本效益在某些国家也发挥了作用，尽管这一指标本身与上述变量密不可分。一旦某种疾病得到控制，成本效益便成为一个尤为棘手的问题，因为在缺乏高疾病负担的情况下，评估改进型疫苗的成本极高，特别是在缺乏保护相关指标（例如百日咳）的情况下，且改进型疫苗的价格很可能远高于现有疫苗。

在美国，有时会将成本因素搁置一旁，含麻疹疫苗（MMR）便是一个例子。在麻疹病例大幅下降后，接种过的学龄儿童中再次出现麻疹暴发，促使免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国儿科学会（AAP）于1989年建议所有儿童均应接种两剂含麻疹疫苗。按照建议在12–15月龄接种的儿童中，约95%会产生麻疹抗体；而接种两剂麻疹疫苗的人群中，超过99%可产生麻疹免疫的血清学证据[31]。尽管第二剂仅使有效性提高了~4%，但消除麻疹这一重要的公共卫生目标所对应的公共卫生指令，成为1989年决定增加第二剂疫苗的决定性因素。

截至2009年，美国常规儿童免疫程序中的大多数儿童疫苗被认定为具有成本节约性。一些新疫苗虽不具成本节约性，但具有成本效果，已被纳入美国的常规儿童免疫程序，包括甲型肝炎疫苗和轮状病毒疫苗[32]。成本效果分析已成为评估疫苗相对于其成本所能带来的健康收益的标准方法，并在决策过程中发挥着重要影响。然而，不同发达国家之间的经济学分析在可转移性和可比性方面仍存在问题。各国在分析中使用了本地数据、指南以及不同的方法学。这些差异包括成本和健康结果的贴现率、视角（社会层面或支付方）、健康相关生活质量的测量以及模型构建方法。例如，各国推荐的贴现率各不相同：澳大利亚为5%，加拿大为5%，英国为3.5%，美国为3%[33–36]。

在美国，卫生与公共服务部通过生物医学高级研究与发展局（BARDA）提供了一种推进疫苗研发和采购的机制，以用于应对公共卫生医疗紧急情况。生物医学高级研究与发展局（BARDA）拥有相应的权力、资金、机制和合作伙伴，能够推动医疗对策跨越“死亡之谷”，即如普洛特金所述：“在获得良好的临床前数据后所面临的若干关键步骤，包括按照食品药品监督管理局的标准进行生产、开展一期临床试验，以及在保护性免疫反应方面证明其概念可行性”[12,37,38]。生物医学高级研究与发展局（BARDA）的设立明确旨在帮助产品制造商跨越产品开发后期阶段所谓的“死亡之谷”，该阶段因开展临床试验、扩大生产规模以及投入工艺开发而面临重大的技术挑战，并导致成本显著上升。

5. 发达国家疫苗创新的未来

除了疾病流行病学、疫苗安全性和有效性以及成本效益之外，在未来疫苗的研发中可能还需要强调其他特性。例如，长期免疫持续时间在疫苗获批和最初推荐使用时通常是未知的。如果一种新获批并投入使用的疫苗所提供的免疫力被证明是短暂的，则可能会激励研发具有更持久免疫力的疫苗。例如，尽管无细胞百日咳疫苗最初的效力很高，并促成了其使用建议，但现在已证实免疫力会随时间减弱。在美国及许多其他国家，在转向仅使用无细胞百日咳疫苗的接种程序后，百日咳出现了显著的再次暴发。目前的DTaP和Tdap疫苗在完成整个接种程序后能迅速产生良好的免疫力，但在青少年中，这种免疫力最早在接种后第二年就开始减弱，通常在接种后4至12年内逐渐下降[41,42]。近年来百日咳的反复暴发给市场带来了回应压力。然而，目前尚不清楚这种压力是否足以推动开发出一种更有效的新型疫苗，因为缺乏可衡量保护效果的血清学指标，且开展疗效持续时间的临床试验将非常困难且昂贵。项目可行性也可能是推动疫苗创新的重要因素，这一点在推动开发通用流感疫苗方面已有体现（即一种能够对当前和未来所有流感毒株提供保护的疫苗）。

具有长期免疫力的通用流感疫苗可以消除每年接种的需求以及每年可能出现的毒株不匹配问题，从而大大提升免疫规划实施可行性。目前正在进行实现通用流感疫苗的努力，但相关的科学和技术十分复杂。影响新疫苗项目可行性的另一个因素是接种剂次的时间安排，特别是针对不在常规儿童免疫程序内接种的疫苗。当提出新疫苗的建议时，尤其是涉及幼儿时，通常会尽量将其纳入现有免疫接种时间表中，以减少患者和家长因额外就诊而带来的负担。目前大多数国家的免疫接种时间表中至少已增加了一次青少年接种门诊，以容纳Tdap和脑膜炎球菌疫苗的加强剂，为启动HPV系列疫苗接种铺平道路。由于后续剂次通常在没有常规医疗就诊安排的时间段进行，在学校为基础的疫苗接种项目有限的国家，后续剂次的HPV（总剂数因国家而异）接种可能难以实施。

激励新疫苗研发的另外两个考虑因素是缓解公众恐惧和减轻社会负担。尽管发达国家可能不太容易发生埃博拉疫情，但该疾病的严重性已在发达国家引发恐惧和恐慌，导致许多埃博拉疫情风险极低的地区强烈呼吁开发埃博拉疫苗。在最近一次埃博拉疫情中，这种公众恐惧和需求促使各国政府推动此前在无疫情时期进展停滞的埃博拉疫苗候选物的研发。然而，随着恐惧逐渐消退，目前尚不确定资金支持和推动力是否可持续，以确保未来疫情暴发时能够获得有效的疫苗。另一方面，针对人类免疫缺陷病毒（HIV）以及已产生抗菌素耐药性（AMR）的病毒和细菌（例如艰难梭菌（C. difficile）或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）Staphylococcus aureus）的疫苗研发，虽然针对的可能是相对较小的人群，但在减少因长期治疗HIV和/或由耐药微生物引起的持续性或反复感染所造成的重大社会负担方面可能具有重要意义。目前存在多个由私营和公共资金来源资助、多伙伴多学科参与的国际努力，旨在促进HIV疫苗的研发，并在一定程度上实现了目标与方向的统一[43]。

世界卫生组织（WHO）和美国政府已呼吁加快研发工作，其中包括通过预防耐药微生物感染而非治疗耐药感染来应对耐药微生物的疫苗[44–46]。这些呼吁在缺乏切实经济激励的情况下对研发工作将产生何种影响，尚不明确。疫苗研发中许多需要创新的复杂问题，包括免疫力减弱和类似HIV的逃逸型生物体，或许至少可通过使用新型佐剂（包括基因佐剂）部分解决，这一研究领域已被美国政府呼吁加强关注2008[11,47–49]。未来进一步满足这些需求的努力必将聚焦于基因工程疫苗[11]。

美国此前曾尝试确定特定的疫苗研发优先事项，其中包括1985年和1999年的医学研究所（IOM）报告，这些报告重点关注在美国使用的疫苗。在1985年确定优先地位的14种疫苗中，已有7种完成研发、获批并推荐广泛使用，另外7种仍处于不同阶段的研发过程中。在1999年完成的后续医学研究所报告中，从最优先到较不利的顺序共列出了26种候选疫苗，这26种包括了此前（1985年）清单中所有尚未实现的疫苗[50,51]。总体而言，在确定的26种候选疫苗中，仅有一种（荚膜组织胞浆菌）长期停滞，无明显或实质性进展；19种正在进行相关研发工作；4种已获批准并推荐广泛使用；3种已获批并推荐有限使用。1（详见表3，按IOM优先级分类）[52]。然而，在美国确定为研发重点的26种候选疫苗中，过去几十年里仅有不到15%（4种疫苗）获得批准并推荐使用。由于制药公司指出某些疫苗市场需求疲软，尽管被推荐研发，但仍因资金不足而导致部分疫苗研发停滞[53]。医学研究所报告中提到的疫苗研发障碍包括一种针对伯氏疏螺旋体（即“莱姆病”的致病原）的疫苗于1998年获批，但由于对疫苗安全性的未经证实的担忧以及消费者需求不足，该疫苗于2002年被撤市。

1999年医学研究所报告指出，制造商可能需承担针对特殊亚群（如孕妇）以及超出疫苗伤害赔偿计划（VICP）覆盖范围人群的疫苗研发责任，该计划仅涵盖推荐供儿童常规使用的疫苗，尽管因这些疫苗受伤的成人（包括孕妇）也有资格获得赔偿。医学研究所报告中指出的部分免疫研发差距已得到解决，目前还有其他努力正在推进，例如涉及针对孕妇的疫苗问题。降低制造商的责任风险将有助于确保充足的疫苗供应并稳定疫苗成本[55]。美国医学研究所当时建议的其他考虑因素至今仍有共鸣：需要开发联合疫苗以促进更合理的疫苗接种计划，以及开发注射型疫苗的替代方案（例如口服滴剂、喷雾剂，以及近期的微针）。

在发达国家，疫苗研发和创新主要由政府（例如美国国立卫生研究院、美国国家过敏和传染病研究所、英国医学研究委员会）和产业界（例如制药企业、生物技术公司）资助。私营组织（例如比尔和梅琳达·盖茨基金会、PATH组织、惠康信托）在资助用于发展中国家的疫苗研究与开发方面发挥着更大作用。为了应对疫苗研发复杂多变的未来，政府、包括生物技术公司在内的一众疫苗制造商以及私营组织之间可能需要加强协调，以更高层次地聚焦并统一各方努力。此外，有必要制定新的和改进的公共资助风险缓解策略，以保持产业界对疾病预防而非疾病治疗的兴趣和关注。已在私营部门用于发展中国家的一些风险缓解策略实例，可能对政府推荐机构具有借鉴意义，例如目标产品简介和预先市场承诺。目标产品简介是一种技术策略，利益相关方借此明确优先事项一种疫苗候选物在研发后为实现最大化利用必须达到的目标。预先市场承诺为符合预先确定的公共卫生目标（如免疫原性、安全性、价格）的疫苗建立有保障的市场[58]。制定具体的目标产品简介，并实施诸如预先市场承诺等降低风险的措施，可将疫苗研发工作集中在需求最高的领域。此外，理论上，生物医学高级研究与发展局（BARDA）用于支持针对特定公共卫生威胁的疫苗研发的策略，也可转而用于解决非紧急使用疫苗创新不足的问题，例如通过建立一个全球疫苗研发基金，正如近期所呼吁的那样[12]。在过去9年中，生物医学高级研究与发展局为促进应对公共卫生应急准备需求的疫苗及其他产品的研发，已促成23种医疗产品的上市许可、批准或 clearance。生物医学高级研究与发展局取得成功的核心要素包括：获得美国国会和总统授予的运作授权、明确的需求说明以及充足的资金支持。这些要素很可能也是在存在市场失灵或冷漠特征的领域推动疫苗创新的类似举措所必需的。

6. 结论

未来疫苗的研发和生产面临着巨大的经济障碍，因为现有的方法和技术日益复杂，而疫苗使用的目标人群可能较为狭窄，并非普遍适用。因此，可能需要采取公共、私人或两者结合的成本缓解策略和激励措施，以继续推动疫苗技术和发展取得重大进展，特别是针对影响较小风险群体或有限地理区域的疾病，或针对罕见暴发性病原体的疫苗研发，这些领域的商业激励较弱。此外，参与特定疫苗研发、上市许可和实施的团体或组织面临诸多相互竞争的关注需求，在未来的努力中将需要采取重点明确且协调一致的方法。政府需要确保公共资金——生物和疫苗相关研究的主要资金来源——通过既定的途径（例如通过推荐机构设定优先事项）投向最有希望取得重大成果的现代技术。