可生物降解食管支架的疗效与安全性评估

用于治疗难治性或复发性良性食管狭窄的可生物降解支架

综述

用于治疗难治性或复发性良性食管狭窄的可生物降解支架

摘引要言

食管支架用于治疗难治性和复发性吞咽困难。2007年，食管可降解支架（EBS）在欧洲被批准作为现有金属和塑料支架的替代方案。据称EBS的优势在于组织向内生长、支架移位和支架取出相关的并发症较少。

涵盖领域

我们进行了一项系统性综述，以评估EBS与全覆膜自膨式金属支架、自膨式塑料支架以及食管扩张在治疗难治性或复发性良性食管狭窄方面的有效性和安全性。共评估了三项对照研究（一项随机对照试验和两项队列研究）。这些研究采用不同的纳入标准，样本量极小，且证据质量非常低。

专家评论

现有证据不足以确定食管可降解支架的相对有效性和安全性。一旦有新证据出现，本系统性综述的结果应进行更新。

文章历史

2015年10月5日收到
2016年4月28日接受
在线发表于2016年5月19日

关键词

食管梗阻；食管狭窄；支架；生物假体；可吸收植入物；食管扩张术；卫生技术评估

引言

良性食管狭窄是胃肠病学中一种常见问题，由多种临床病症引起（放射治疗所致、腐蚀性、消化性的、吻合口的、缺血后、特发性狭窄或嗜酸性食管炎[1]）。目前尚不明确良性食管狭窄的确切发病率和患病率；然而，由于其严重性和高复发率，这在临床实践中是一个重要问题。使用探条或球囊进行扩张是此类病变的标准治疗[1]。一些患者可获得满意效果而无需进一步干预，但另一些患者可能需要多年内反复进行扩张治疗。据估计，在扩张治疗后第一年内，有30%至40%的患者会出现吞咽困难的复发症状[2–4]。对于经反复扩张后仍存在难治性或复发性吞咽困难的患者，支架置入是一种替代治疗选择。

难治性或复发性良性食管狭窄（RRBES）最常使用的定义由科赫曼提出，并被美国胃肠内镜学会（ASGE）[5,6]采纳。根据该定义，RRBES是指在内镜检查无炎症证据的情况下，由于以下任一原因无法治疗而导致的食管腔解剖学限制，从而引起吞咽困难：
– 在五次每两周一次的疗程中成功将狭窄扩张至14毫米直径（难治性），或
– 在达到14毫米的目标直径后，维持满意的管腔直径达4周（复发性）。

目前可用于治疗RRBES的支架包括塑料支架、金属支架，以及最近出现的食管可生物降解支架（EBS）。

金属支架是最早用于治疗RRBES的支架类型。它们通常由镍钛合金或其他形状记忆合金制成。金属支架最初设计时没有覆膜，但在过去几十年中，为了防止支架网眼嵌入黏膜[7,8]，已引入了多种覆膜和结构改良。硅胶和聚四氟乙烯被用作金属支架的涂层。

食管黏膜对裸金属网的增生性组织反应常使支架取出困难，导致并发症发生率高[7,9]。因此，部分覆膜或无覆膜金属支架不适用于良性食管狭窄，仅适用于恶性食管狭窄。

塑料支架适用于良性狭窄[7]，由于组织向内生长少且嵌入程度低，易于取出。为了降低移位率，支架设计有扩张的近端边缘。目前唯一可用的自膨式塑料支架（SEPS）是PolyflexTM（波士顿科学公司，马萨诸塞州纳提克），其由嵌入硅胶膜中的聚酯网构成。输送系统的直径较大，比金属支架更需要。因此，在许多情况下，支架置入前需要进行扩张。

可降解支架的研发旨在减少组织向内生长、移位和支架取出等并发症。它们由可降解合成聚合物制成，通过随机水解分解，无需取出。尽管也会因组织增生而出现组织向内生长，但随着支架的溶解，这一过程是限时的。SX‐ELLA食管可降解支架BDTM（ELLA‐CS，赫拉德茨‐克拉洛韦，捷克共和国）是唯一获得CE认证的EBS，用于治疗RRBES，并于2007年获得欧洲市场授权。该支架由编织的聚二氧杂环己酮单丝制成。其降解受pH值、温度和体液影响，通常在置入后11‐12周发生。降解产物无害；支架材料部分被吸收，部分通过肠道排出[10]。

SX‐ELLA食管可降解支架BDTM提供四种主体直径（18、20、23和25毫米），长度范围60至135毫米。该支架具有喇叭状末端（比主体直径大5和6毫米），以降低移位率。

支架植入需要使用9.4毫米（28法语[F]）的输送系统，该输送系统的直径大于通常用于金属支架的直径。为避免支架损伤，必须在插入前立即手动将支架装载到输送系统上。

SX‐ELLA食管可降解支架BDTM具有不透射线标记，便于在荧光透视引导下放置。其在用于良性狭窄的支架中径向力最低。较低的径向力可能对那些扩张时疼痛明显的狭窄（如放疗后狭窄）更有益。

尽管已有大量关于EBS的临床研究，但据我们所知，目前尚未发表系统性综述来确定EBS治疗RRBES的相对有效性和安全性。本文的目的是系统性地探讨EBS在治疗RRBES方面是否比全覆膜自膨式金属支架（FCSEMS）、SEPS或食管扩张更具有效性及/或更安全。

方法

文献检索与研究筛选

我们于2015年1月在核心医学数据库（PubMed®、荷兰医学文摘TM、Cochrane图书馆和系统综述与传播中心数据库）中进行了系统的文献检索。此外，我们联系了获得CE认证的EBS设备制造商，并进行了手工检索以查找更多相关文献。

文献检索的详细信息见表1–4。

相关研究的筛选基于表5中列出的PICOS（人群–干预–对照–结局–研究设计）标准。研究的筛选由两名独立研究人员（III和SGP）完成，分歧通过共识解决。纳入以下语言的文章：英语、法语、德语、意大利语、葡萄牙语、西班牙语和土耳其语。

结局

为了评估有效性，纳入了以下结局：
- 死亡率（总体及疾病相关死亡率）
- 干预后吞咽困难的减轻
- 每位患者干预后的扩张次数
- 干预后吞咽困难复发
- 干预后无吞咽困难的患者
- 干预后食管腔通畅性
- 干预后疼痛减轻
- 与健康相关的生活质量
- 再次干预时间
- 患者满意度。

食管吞咽困难采用梅洛评分进行分级[12]。该评分由患者自报，范围为0至4分：0 –表示无吞咽困难；1 –对正常固体食物有吞咽困难；2 –对软固体食物有吞咽困难；3–对固体和液体均有吞咽困难；4 –完全吞咽困难（无法吞咽唾液）。

为了评估安全性，对以下结局进行了评估：
- 技术失败（即支架植入失败）
- 不良事件
- 严重不良事件
- 干预相关不良事件
- 意外再干预
- 手术相关死亡率。

证据的评估与综合

我们使用GRADE方法学来评估证据质量[13]。根据该方法，证据质量被分类并定义为高（即‘进一步研究极不可能改变我们对效应估计的置信度’）、中等（即‘进一步研究可能会对对效应估计值的可信度有重要影响，并可能改变该估计值’）；低（即“进一步研究极有可能对效应估计值的可信度产生重要影响，并很可能改变该估计值”）；以及极低（即“任何效应估计都存在很大不确定性”）。

采用Cochrane偏倚风险工具评估纳入的随机对照试验[14]的方法学质量，采用纽卡斯尔‐渥太华量表评估队列研究[15]的方法学质量。数据提取和证据评估由两名独立的研究人员（III和SGP）完成；任何分歧均通过共识解决。

由于在适应症定义、对照组选择和随访方面的异质性，无法进行荟萃分析，因此仅对提取的数据进行了叙述性总结。

结果

系统性文献检索共获得161条记录，其中156条因不符合纳入标准而被排除，最终入选5项研究。排除标准包括在47项研究中使用了不同的干预措施（无EBS），在22项研究中纳入了不同人群（无RRBES），在14项研究中使用了动物模型，在19项研究中病例系列包含少于10例患者，在16项研究中为会议摘要，4项研究中存在重复结果，以及34项叙述性综述。文献检索流程如图1所示。

5项纳入研究共包括86名接受EBS治疗的患者、30名接受SEPS治疗的患者、10名接受全覆膜自膨式金属支架治疗的患者以及6名接受食管扩张治疗的患者。

其中一项研究是将EBS与扩张进行比较的随机对照试验。另外两项是将EBS与全覆膜自膨式金属支架和SEPS进行比较的队列研究。此外，还选入了两项描述EBS结果的单臂病例系列。所有入选的研究均用于安全性评估，但仅三项对照研究用于有效性评估。

表6和7分别总结了比较研究和单臂研究的研究特征和结果。表8–10分别根据GRADE提供了EBS对比食管扩张、EBS对比SEPS以及EBS对比FCSEMS的证据概况。表11和12分别展示了随机对照试验和队列研究的偏倚风险。

有效性

EBS对比食管扩张

一项随机对照试验比较了9名接受EBS（SX‐ELLA Stent Esophageal Degradable BD）治疗的患者与6名接受内镜球囊扩张（CRE球囊，波士顿科学公司）治疗的患者。由于纳入的患者仅接受过一次既往扩张，或上次扩张是在一年前以上进行的，因此该随机对照试验未采用标准RRBES的定义[5,6]。证据质量被评定为‘极低’(表8和11)。

试验中未观察到死亡事件。干预前，两组的吞咽困难评分相似（EBS组为2 ± 1.2，扩张组为1.83 ± 0.98；平均±SD）。干预后，EBS组的吞咽困难评分显著高于扩张组。在3–12个月随访后，EBS组的平均评分为1.21（1.08 SD），扩张组为0（0 SD）（p = 0.016）。尽管研究中未计算最小临床重要差异，但这些吞咽困难评分的降低似乎具有临床相关性。然而，由于该研究未证明基线特征（即病因、临床严重程度或合并症）在组间具有可比性，因此除干预外的其他因素也可能解释这些结果。

在随机对照试验中，两组干预后的球囊扩张次数在统计学上相似。未报告无吞咽困难患者数量、吞咽困难复发时间、食管腔通畅性、疼痛缓解、再次干预时间和患者满意度的结果。

该试验采用欧洲五维健康量表评估，在6个月或12个月随访后，EBS对比食管扩张在生活质量方面未发现具有统计学意义的差异。

EBS对比SEPS

纳入了两项比较EBS与SEPS的观察性研究。一项由卡内纳等人发表的多中心前瞻性队列研究[17]，比较了三组各10例患者，一组使用SX‐ELLA食管可降解BD支架TM，另一组使用SEPS（PolyflexTM，波士顿科学公司），最后一组使用全覆膜自膨式金属支架。第二项研究是由范贝克尔等人发表的一项单中心前瞻性队列研究[18]，比较了18例接受EBS治疗的患者与20例接受SEPS治疗的患者。

卡内纳等人的研究[17]采用了RRBES的标准定义，而范贝克尔等人的研究[18]采用较宽松的纳入标准来定义难治性和复发性狭窄，应用以下标准：‘尽管每2至4周进行扩张，仍无法达到或维持14毫米的直径。’两项研究提供的证据质量被评为‘极低’（表9、10和12）。

两项研究中均未观察到死亡事件。卡内纳等人[17]的研究报告称，与SEPS组相比，EBS组的吞咽困难复发风险较高34%，但变异程度较大（风险比：1.34；95%置信区间：0.50–3.58）。这两项研究均未报告干预前后个体吞咽困难评分的变化。然而，卡内纳等人的研究显示，两组在基线时的吞咽困难评分具有可比性，并且在随访后组间无显著差异（EBS组中位随访时间为18.5个月，SEPS组为42.7个月）。各组间无吞咽困难患者数量的差异也无统计学意义。干预后扩张次数、干预后食管腔通畅性、疼痛缓解、与健康相关的生活质量、再次干预时间及患者满意度均未报告。

EBS对比FCSEMS

卡内纳等人[17]的一项研究比较了10名接受EBS（SX‐ELLA食管可降解BD支架TM）治疗的患者与10名接受FCSEMS（Wallflex支架TM，波士顿科学公司）治疗的患者。证据质量被评为“极低”（表10和12）。

研究中未观察到死亡事件。EBS组的吞咽困难复发风险比全覆膜自膨式金属支架组高15%，但变异程度较高（风险比：1.15；95%CI：0.39–3.41）。该研究未报告干预前后个体吞咽困难评分的变化。然而，研究报道了两组在基线时的吞咽困难评分具有可比性，并且在随访后组间无显著差异（EBS组中位随访时间为18.5个月，全覆膜自膨式金属支架组为10个月）。各组间无吞咽困难患者的数量差异无统计学意义。以下结局未被报告：干预后扩张次数、干预后食管腔通畅性、疼痛缓解、与健康相关的生活质量、再次干预时间以及患者满意度。

安全性

除了之前描述的三项对照研究外，还纳入了两项病例系列以进行安全性评估[19,20]。这5项研究共包括86例接受EBS治疗的患者、30例接受SEPS治疗的患者、10例接受全覆膜自膨式金属支架治疗的患者以及6例接受食管球囊扩张的患者。

接受EBS治疗并发生严重或轻微不良事件的患者数量见表13。所有纳入的研究中均未观察到死亡病例。其中有两项研究报道了发生不良事件的患者总数，比例范围为33.3%[19]至50.0%[17]。在随机对照试验中，最常见的严重不良事件为：严重吞咽困难（22.2%）和严重疼痛（22.2%）。最常见的轻微不良事件包括：随机对照试验中的中度疼痛（55.5%）和中度吞咽困难（55.5%）；卡内纳等人[17]研究中的组织增生（30%）和支架移位（20%）；以及范贝克尔等人[18]研究中的支架移位（22.2%）。

对比食管扩张

基于一项随机对照试验[16]，EBS组和扩张组均未报告技术失败病例。EBS组每例患者的平均不良事件数为4.9，扩张组为1.0（具有统计学意义）。仅考虑严重不良事件时，EBS组每位患者的平均数量为1.8，扩张组为0，差异具有统计学意义。两组之间的意外再干预情况无统计学显著差异。该研究中未报告手术相关死亡率病例。

EBS对比SEPS

两项队列研究[17,18]测量了技术失败、不良事件、严重不良事件和意外再干预。各组之间的所有结局均无统计学意义差异。研究中未报告手术相关死亡率病例。

EBS对比FCSEMS

一项队列研究[17]报告称，两组均无技术失败病例。测量了总不良事件和严重不良事件，但各组之间未发现具有统计学意义的差异。EBS组和FCSEMS组每例患者的平均意外再干预次数相同：均为1.3次。EBS组和扩张组均未报告手术相关死亡率病例。

讨论

RRBES的治疗具有挑战性，且现有的治疗选择较少。关于目前可用的治疗方案，塑料支架的证据存在争议，而金属支架则要么不推荐，要么未被批准用于此适应症。因此，开发了EBS，旨在减少与替代方案相关的常见并发症（如组织向内生长、移位以及与支架取出相关的并发症）。可降解支架SX‐ELLA食管可降解支架BDTM是最新的创新产品。EBS于2007年在欧洲获批，用于RRBES的治疗，作为现有金属和塑料支架的替代方案。然而，EBS与其他支架或甚至与食管扩张相比的相对有效性和安全性尚未明确建立。我们进行这项系统性综述的目的是确定该技术的相对价值。

尽管我们进行了广泛的文献检索，但仅纳入了5项研究，共包含86例患者符合我们的纳入标准。关于相对有效性，发现了三项将EBS与扩张术、SEPS和FCSEMS进行比较的研究，但所有研究的样本量都非常小。现有证据不足以确定EBS在治疗RRBES方面相较于FCSEMS、SEPS和扩张术的有效性或安全性。

一项比较EBS对比食管扩张的随机对照试验发现，扩张组的吞咽困难评分低于EBS组（具有统计学意义）。其余选定的结局指标要么无统计学意义，要么未测量。

比较EBS对比SEPS和FCSEMS的研究发现，在吞咽困难复发风险方面存在具有统计学意义的差异。干预后不再出现吞咽困难的概率，EBS高于SEPS，而FCSEMS又高于EBS。其余选定的结局指标要么无统计学意义，要么未测量。

关于安全性，该随机对照试验发现，EBS的总不良事件和严重不良事件数量均显著高于扩张术。在EBS对比SEPS的比较中，SEPS组的意外干预数量显著较高。对于EBS对比FCSEMS的比较中，未发现具有统计学意义的差异。

部分研究报道了较高的不良事件发生率。最常见的不良事件为中度疼痛、严重疼痛、中等吞咽困难、严重吞咽困难、组织增生和支架移位。

总体而言，证据质量为‘极低质量’，且样本量非常小。由于样本量小、组间可比性差、超说明书使用纳入患者以及文本中的模糊之处，该随机对照试验受到严重不精确性的影响。队列研究同样存在严重的不精确性，此外还存在与组间可比性相关的其他局限性：使用历史对照、缺乏对混杂因素的控制以及组间随访时间不同。一些研究所采用的纳入标准与美国胃肠内镜学会（ASGE[5,6]）对RRBES的标准定义不同，这可能引发关于证据适用性的不确定性。

与药品相比，医疗器械的证据开发面临一些挑战。通常，生成支持某种器械优于另一种的高质量证据更为困难。治疗性医疗器械的使用通常意味着需要进行更多的操作和步骤，这些因素可能会变化，且医疗干预本身可能包含多个经历频繁渐进式修改的组成部分[21]。这使得判断两种医疗干预是否足够相似，以及是否因此可被视为相同的医疗干预变得困难。此外，也阻碍了判断关于干预’特性的哪些亚组分析可能是适当的。Furthermore, 医疗器械的（渐进式）变化也对试验设计与实施构成挑战[22]。

另一方面，治疗效果可能在很大程度上取决于医疗器械使用者（无论是医生、患者、护士还是其他医疗专业人员）的技能与经验，以及提供机构的基础设施[23]。此外，由于存在分配隐藏等困难，开展医疗器械的随机对照试验尤为困难。尽管存在这些障碍，来自设计良好的随机对照试验的益处与危害数据仍可严格证明其创新程度，并确保对这些健康技术的覆盖与报销做出适当决策。另一方面，推动建立关于医疗器械真实世界数据的多国注册登记系统也具有重要意义，这可提供有关长期有效性和安全性的有用信息。适当的原始研究是更明确评估医疗器械临床有效性的基础。

总之，目前仍缺乏足够的证据来确定SX‐ELLA食管可降解支架BDTM在治疗RRBES方面与FCSEMS、SEPS或食管扩张相比的安全性和有效性。现有数据发现不良事件的发生频率和严重程度均不可忽视。然而，尽管可用证据有限，但重要的是要注意到EBS与金属支架不同，已获准用于RRBES的治疗，这意味着可避免对这些患者超说明书使用支架。此外，EBS在减少取出干预和较低径向力方面可能较其他支架更具优势，这对于扩张时特别疼痛的狭窄患者可能有益。目前正在开展一项名为DESTINY（NCT01337206）的随机对照试验，比较EBS（SX‐ELLA食管可降解支架BDTM）与扩张术的效果，预计于2015年完成数据收集，这可能为我们提供有关该器械使用的更高质量证据。但无论如何，在将这些技术广泛引入临床实践之前，仍需要更多关于其获益与风险的比较性长期数据。

专家评论

EBS作为比现有金属或塑料支架更具吸引力的选择被引入欧洲市场，用于治疗良性食管狭窄，主要原因是其与组织向内生长、支架移位相关的并发症较少，且需要再次干预取出支架的情况减少。然而，在系统回顾文献后发现，EBS与其他支架或食管扩张相比并未显示出临床优势。事实上，唯一的一项随机对照试验显示，扩张组的吞咽困难评分低于EBS组。

缺乏高质量的对比证据是医疗保健引入过程中常见的问题，尤其是药品以外的健康技术。在欧洲，医疗器械获得市场批准时并不要求提供临床和患者获益的证据。然而，基于设计良好的随机临床试验结果，对临床效果及患者益处与危害进行科学评估，将能严格证明其创新性，并确保对这些健康技术的覆盖范围和报销做出适当决策。

五年展望

正在进行的DESTINY随机临床试验（NCT01337206）的结果将比较EBS（SX‐ELLA食管可降解支架BDTM）与扩张术，该试验计划于2015年完成数据收集，可能为此设备的使用提供有力证据。未来，更多证据可能确立该技术在治疗难治性或复发性良性食管狭窄患者中的作用。

关键问题

• EBS被引入作为治疗良性食管狭窄的现有金属和塑料支架的替代方案。与金属或塑料支架相比，EBS的重要特点是径向力较小，可能使那些扩张时特别疼痛的狭窄患者受益。此外，EBS无需取出，即使发生移位也无需处理，从而避免了进一步的操作，并降低了发病率。
• SX‐ELLA食管可降解支架BDTM是唯一获得CE认证的EBS。它由编织的聚二氧杂环己酮单丝制成，通过随机水解降解，低环境pH会加速该过程。支架在置入后6–8周内保持完整性和径向力。支架通常在置入后11–12周开始解体。EBS为透射线，近端和远端均带有不透射线标记。
• 系统性综述共确定了五项研究，评估了EBS与金属支架、塑料支架及食管扩张治疗良性食管狭窄的有效性和安全性。这五项研究包括86名接受EBS治疗的患者、30名接受塑料支架治疗的患者、10名接受金属支架治疗的患者和6名接受食管扩张治疗的患者。
• 这些研究的样本量非常小，证据质量为“极低”。在分析的五项研究中，仅有两项病例系列研究和卡内纳等人进行的队列研究采用了难治性或复发性良性食管狭窄的标准定义。该随机试验纳入的患者仅接受过一次先前扩张治疗，或距上次扩张已超过一年。范贝克尔等人进行的队列研究并未要求患者在每两周一次、共5次治疗中无法成功扩张至14毫米直径才可纳入研究。
• 该随机试验报告，在随访后，扩张组的吞咽困难评分显著低于EBS组，且具有统计学意义。EBS组的总计不良事件和严重不良事件较扩张组更高。
• 在EBS与塑料支架和金属支架的比较中，疗效结局方面未发现具有统计学意义的差异。塑料支架组的意外干预数量高于EBS组（具有统计学意义）。
• 现有证据不足以确定EBS在治疗难治性或复发性良性食管狭窄方面与金属支架、塑料支架和食管扩张相比的有效性或安全性。