3、HIV - 1蛋白酶折叠抑制机制的粗粒度建模研究

HIV - 1蛋白酶折叠抑制机制的粗粒度建模研究

一、引言

人类免疫缺陷病毒1型蛋白酶（HIV - 1 PR）是一种同二聚体酶，在处理对HIV生命周期至关重要的病毒多肽前体方面发挥着重要作用，也是设计特定抗病毒药物的重要靶点。

HIV - 1 PR的结构具有一定的灵活性。晶体结构研究表明，其蛋白酶瓣具有相当大的流动性，存在“闭合”“半开放”和“宽开放”三种形式。溶液核磁共振实验显示，未结合配体的HIV - 1 PR结构集合中可能存在“开放瓣”构象。

HIV - 1 PR同二聚体的形成对于其酶活性至关重要，每个亚基贡献一个催化天冬氨酸残基形成活性位点。二聚体界面主要由两个区域组成：活性位点区域24 - 29，包含形成“消防员抓握”氢键网络的三联体Asp - 25/Thr - 26/Gly - 27（DTG）；以及由HIV - 1 PR的C端和N端残基相互交错形成的四链反平行β - 折叠。这些界面由HIV - 1 PR的进化和结构保守片段组成，对应于活性位点残基24 - 34和包含单个α - 螺旋的氨基酸片段83 - 93。

HIV - 1 PR的稳定核心包括活性位点、铰链区和二聚化结构域的残基，保守蛋白酶片段24 - 34和83 - 93之间形成的天然界面对于HIV - 1 PR折叠核的组装至关重要。HIV - 1 PR前体的内在结构和折叠偏好对自加工反应和成熟酶的生成具有重要的调节作用，因为HIV - 1 PR的激活与折叠紧密相关。

HIV - 1 PR的抑制场景多种多样，包括传统的活性位点结合以及基于阻断HIV - 1 PR同二聚体组装和破坏二聚体界面的替代抑制机制。最近有研究提出，肽LDTGADDTVLE（p - S2）和肽NIIGRN