共价连接dPEG可作为PC和ADMET性能改良剂

共价连接 dPEG 可作为 PC 和 ADMET 性能改良剂

抗体片段（Antibody fragments）

工程抗体片段的 PEG 化通常使用较大的多分散 PEG（Cimzia、Dapirolizumab Pegol 等）来延长小分子量蛋白的半衰期。最近，Genentech公司的研究人员注意到，将多种Fab偶联物与16 kDa的支链dPEG（QBD-11487）偶联后，其流体力学半径约为5 nm，超过了公认的肾脏过滤尺寸临界值。另外，Astra Zeneca 公司的研究人员制备了一组双特异性抗体偶联物，并注意到通过与较小支链的 5 kDa dPEG（如 QBD-11471）偶联，双特异性抗体的尺寸可从 2.9 nm 增加到 3.3 nm。虽然该偶联物仍表现出明显的肾脏积聚，但药物的半衰期T½相对于原Fab药物增加了7.5倍，而且在肺、脾和皮肤中的组织/肿瘤比率相对于含有较大多分散PEG偶联物更为有利。

肽（Peptides）

将肽PEG化或将PEG共价连接到肽上，仍然是改善肽的DMPK特性的一种很有吸引力的方法。目前处于临床试验阶段的肽-PEG偶联物包括艾塞那肽、肾上腺髓质素和培莫沙肽（exenatide, adrenomedullin, and sihematide）。将较小的均一PEG（如dPEG）共价连接到肽上，以改变其物理化学性质和ADMET特征，最近取得了更多成功。例如，临床前研究表明，dPEG24 (QBD-11304)与甘丙肽和NPY肽结合可防止它们穿过血脑屏障 (BBB)，从而使中枢和外周作用分离，同时促进镇痛活性。将dPEG24加入Zilucoplan的结构中[3]也被证明具有良好的PC和DMPK特性，该疗法最近获得FDA批准，用于治疗成人患者的重症肌无力（gMG）。

小分子（Small molecules）

早期的临床前研究一般采用大PEG作为载体，以延长小分子的半衰期，改善疏水性小分子的水溶性，并通过被动储存来改善肿瘤靶向性。将小dPEG与小分子偶联以改善 PC 性能或体内性能的成功案例数不胜数。例如，于2014年获批的，Movantik，其使用一种小而均匀的PEG7偶联μ-阿片样物质拮抗剂（μ-opioid antagonist）来防止穿过血脑屏障，以促进治疗阿片诱导的便秘（OIC），且无中枢神经系统活性。

寡核苷酸（Oligonucleotides (ONs)）

虽然核苷或磷酸骨架的化学衍生化解决了治疗性寡核苷酸的许多潜在问题，但包括反义核酸、转义核酸、siRNA和miRNA在内的各种核酸都被PEG化了。研究发现，短dPEG12能够与siRNA的有义链或反义链偶联，并且对mRNA敲除没有不利影响；短 dPEG12 与磷酸二酯和硫代磷酸酯反义制剂连接，对基因沉默能力也没有不利影响。因此，小 dPEG（small dPEGs） 可增强寡核苷酸的化学衍生作用。

纳米颗粒（NPs）和药物输送系统（Nanoparticles (NPs) and Drug Delivery Systems）

纳米颗粒有多种形式，包括树状大分子聚合物、聚合纳米颗粒、脂质纳米颗粒和无机颗粒。虽然它们都有特定的考虑因素，但纳米颗粒表面的PEG化已被证明对大多数形式有益。其PEG化可以避开免疫系统的识别和清除，并减少血清蛋白的非特异性吸附。目前已经有几种PEG化纳米颗粒在临床得到使用（Spikevax、Comirnaty等）。另外，还有更多的PEG化纳米颗粒正处于临床试验阶段（如Promitil、ThermoDox等），所有这些都使用2kDa的PEG。虽然这通常是多分散PEG的领域，但也有采用这种截留分子量的dPEG产品。并且大量研究表明，包括PEG长度在内的变量可能有利于血清蛋白的吸附、通过粘液和细胞外基质的运输，以及加速血浆清除过程。

dPEG在化学和生物学的十字路口

总而言之，dPEG技术是众多生物偶联疗法和临床诊断分析的基础。众多研究已经展示了基于dPEG linker的实用性，并阐述了这种交联剂优越的靶标特异性，其能够改善肿瘤摄取并具有更低的毒性。使用dPEG作为连接剂（linker）、改性剂、嵌段共聚物或功能标签的优势在于它的离散性，这是传统PEG所不具备的。

Vector Laboratories拥有深厚的技术专长和制造能力，可以帮助您设计和开发独特的基于dPEG的产品，以便将其运用到您的偶联方案中。通过BioDesign服务，我们可以为您提供个性化的专家指导咨询，将您的生物偶联疗法提升到一个新的水平。如需购买Vector Laboratories公司产品，或咨询产品技术问题，欢迎联系Vector Laboratories授权总代理欣博盛生物。

文献引用

Tang G. Q., Tang Y., Dhamnaskar K., Hoarty M.D., Vyasamneni R., Vadysirisack D.D., Ma Z, Zhu N., Wang J.G., Bu C., Cong B., Palmer E., Duda P.W., Sayegh C., Ricardo A., et al. (2023). Zilucoplan, a macrocyclic peptide inhibitor of human complement component 5, uses a dual mode of action to prevent terminal complement pathway activation. Front Immunol., 14, 1213920. [PubMed]

品牌简介

Vector Laboratories位于旧金山湾区，由Jim Whitehead博士于1976年创建该品牌，Vector致力于为世界各地的研究人员创造性能最佳的产品。2016年被Maravai LifeSciences品牌收购，成为其品牌一部分。Vector Laboratories是研发免疫组织化学、免疫荧光、糖生物学和生物结合的标记和检测试剂的先驱，并已成为该领域市场的领导者。作为第一家开发出avidin-biotin酶复合物试剂盒(VECTASTAIN ABC试剂盒)用于免疫组织化学染色和抗荧光淬灭封片剂(VECTASHIELD® Mounting Media)用于免疫荧光染色的商业化公司，Vector已经从世界各地引进了600多种用于疾病和治疗研究的试剂和试剂盒。Vector的设施通过了ISO 9001:2015认证，其研究成果已被350,000多种科学出版物引用。