高维设计空间的突围：ADC 前沿进展、耐药挑战与数智驱动解法

如果说过去十年 ADC（抗体偶联药物）的关键词是“验证可行性”，那么 2026 年的关键词已经变成了“精耕细做”。

截至 2026 年 6 月 30 日，全球累计获批 ADC 已达23 款，覆盖 HER2、TROP2、CD30、CD33、BCMA、EGFR、FRα、Nectin-4、c-Met、CD123 等靶点；另有 4 款在 BLA/NDA 审评阶段，分别指向 B7-H3、CLDN18.2（两款）与 HER2。更值得注意的是，2026 年 6 月，百利天恒/BMS 的izalontamab brengitecan（EGFR×HER3 双特异性 ADC）获 NMPA 批准，成为全球首个获批的双特异性 ADC——这意味着 ADC 的结构创新已经真正走完了“从实验室到处方”的全程。

热闹之下，是一个愈发现实的工程问题：当抗体、连接子、载荷、偶联位点、DAR 这五个变量同时打开，设计空间会以指数速度膨胀，而每一个组合的验证都要付出真实的时间与成本。

本文先梳理 2024—2026 年 ADC 的四条前沿主线，再谈谈计算与数据能在其中承担什么角色

一、载荷革新：从“杀伤”走向“调控”

拓扑异构酶 I 抑制剂（TOP1i）已经改写了格局。以 DXd、SN-38 为代表的喜树碱类载荷，凭借更高的膜通透性带来的旁观者效应（bystander effect）与相对温和的 DAR 耐受性，几乎主导了近年所有重磅获批产品。经典的微管抑制剂（MMAE、DM1）仍是基石，但新增量明显向 TOP1i 倾斜。

真正的变化发生在“载荷该做什么”这个前提上：

• 免疫激动型载荷。

  2024 年 Nature Communications 报道的肿瘤细胞导向 STING 激动剂 ADC，可诱导 III 型干扰素并激活固有免疫；2025 年 Clinical Cancer Research 上的 XMT-2056（HER2 导向 STING 激动剂 ADC）进一步显示其同时作用于肿瘤细胞与肿瘤驻留免疫细胞。载荷从“细胞毒”变成了“免疫开关”。

• 双载荷 / 多载荷 ADC。

  2024 年 Nature Chemistry 的均一化多载荷 ADC、2024 年 Cancer Research 的 CD276/B7-H3 双载荷 ADC，都在回答同一个问题：能否在一个分子里同时解决“杀伤”与“耐药”。2025 年 mAbs 的综述则系统讨论了均一双载荷 ADC 的制备路径与工程考量。

• 偶联模态的外延。

  2 款抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）已进入 BLA 审评，适应症为杜氏肌营养不良（DMD）——PMO 寡核苷酸作为“载荷”，把偶联技术带出了肿瘤领域。

一句话：载荷的选择逻辑，正在从“多毒”转向“多机制”。

二、靶点扩张：HER2 / TROP2 之后的第二梯队

已获批产品中，HER2 占 4 款、TROP2 占 3 款，CD30/CD33/CD22/BCMA 各 2 款。而增量清晰地落在下一梯队：

B7-H3

2025 年 Nature Medicine 报道 B7H3 导向 ADC 的 I/Ib 期结果；ifinatamab deruxtecan（I-DXd）于 2026 年 4 月获 FDA 优先审评，PDUFA 日期 2026 年 10 月 10 日，适应症为广泛期小细胞肺癌

CLDN18.2

CMG901（Lancet Oncology 2025）、IBI343（Nature Medicine 2025）、SHR-A1904（Nature Medicine 2025）多条管线并进，2 款已进入 BLA/NDA

CD123

AbbVie 的 Decnupaz（pivekimab sunirine）2026 年 5 月获 FDA 批准，用于 BPDCN，初治患者完全缓解率 69.7%

c-Met / DLL3 / EGFR×HER3

Telisotuzumab vedotin、DLL3 导向策略、iza-bren 等持续推进

以 iza-bren 为例，鼻咽癌适应症中 ORR 54.6% vs 化疗 27.0%，PFS 8.38 vs 4.34 个月；食管鳞癌中 OS 9.8 vs 7.2 个月。双抗架构带来的不只是“多一个靶点”，而是更优的肿瘤选择性与内化效率。

三、结构创新：双抗、定点偶联与均一 DAR

2024 年 Acta Pharmaceutica Sinica B 的一篇综述用了一个很贴切的标题——“Making 1+1>2”。双特异性 ADC 的价值主要来自三处：交叉结合提升肿瘤细胞选择性、双受体介导加速内化、以及对单靶点抗原丢失的天然缓冲。

与之并行的是偶联化学的持续打磨：

• 定点偶联与均一 DAR

  用于压缩异质性、拓宽治疗窗；

• 新型连接子设计

  如 2024 年 J. Med. Chem. 报道的 exo-cleavable linker，在循环稳定性与胞内释放效率之间寻找更优解；

2025 年 Antibody Therapeutics、ChemMedChem 等相继推出偶联技术与连接子设计的系统性综述，说明这一环节已从“工艺细节”上升为“平台竞争力”。

四、耐药：下一场硬仗

随着 ADC 进入后线乃至前线治疗，耐药问题开始集中暴露。2025 年 Acta Pharmaceutica Sinica B 与 Journal of Hematology & Oncology 的两篇综述把机制归纳为四类：抗原表达丢失或下调、内化与溶酶体转运障碍、载荷外排（如 ABC 转运体上调）、以及下游死亡通路失活。

其中最具临床指导意义的发现之一，来自 2025 年 Clinical Cancer Research：转移性乳腺癌患者中的TOP1 突变会导致 ADC 之间的交叉耐药——这直接影响 T-DXd 与 SG 的序贯用药策略（该序贯方案的真实世界数据已见于 2025 年 npj Breast Cancer）。

换句话说，ADC 的“排兵布阵”正在成为和分子设计同等重要的命题。

五、绕不开的现实：组合爆炸与验证成本

把上面四条线放在一起看，ADC 研发面对的其实是一道多目标、强耦合的组合优化题：

• 抗体端：亲和力、特异性、内化速率、人源化程度、可开发性（聚集、稳定性、免疫原性）；
• 载荷端：效力、膜通透性（决定旁观者效应）、理化性质、成药性；
• 连接子端：血浆稳定性、胞内可裂解性、亲疏水平衡；
• 偶联工艺：位点选择、DAR 分布均一性、批间一致性；
• 系统层面：PK/PD、治疗窗、耐药预判。

任何一个维度的改动都会牵动其余维度。而这些信息又通常散落在抗体组、化学组、工艺组、分析组各自的 ELN、LIMS 和本地表格里——数据不通，经验就无法复用；经验无法复用，试错就只能靠堆实验。

六、创腾的解法：让“算得出来”和“数得清楚”同时发生

在这套复杂度面前，创腾科技的思路不是提供一个孤立的计算工具，而是沿着 ADC 研发链条铺一条“分子模拟 + AI + 数据治理”的连续路径。

1. 抗体端：MaXFlow 分子模拟与人工智能平台

MaXFlow 面向抗体研发提供了一条完整工作流：

• 抗体序列注释——识别功能区与 CDR 区，支持多种编号系统；
• 抗体人源化预测——基于深度学习模型进行序列改造，降低免疫原性风险；
• 抗体建模——支持 IgG1/IgG2/IgG4 等多种模板，以深度学习优化 CDR 区构象；
• 抗体-抗原对接——支持 CDR 区限制与非标准残基保留，适配 ADC 中常见的工程化抗体；
• 分子动力学模拟——支持 AMBER、GROMOS、OPLS 等力场（GROMACS/LAMMPS 引擎），评估复合物动力学行为；
• 抗体亲和力成熟——基于深度学习的 CDR 突变优化，并可联用 MD 与 MM-PB/GBSA 结合自由能计算做验证；
• 稳定性预测与蛋白-蛋白对接

  ——支撑可开发性前置评估。

对双特异性 ADC 而言，这套流程尤其关键：两个结合臂的空间排布、协同结合模式与内化倾向，恰恰是实验难以快速穷举、而模拟可以先行筛选的部分。

2. 载荷与连接子：小分子 CADD/AIDD 与成药性预测

MaXFlow 同时覆盖小分子侧的设计需求——分子对接、构效关系建模与成药性预测。平台内置 12 种机器学习模型（线性回归、逻辑回归、决策树、随机森林、KNN、SVM 等）与 GNN、CNN、DNN、GraphTransformer 等深度学习方法，可用于载荷类似物的活性与性质预测、连接子亲疏水平衡的定量评估。

载荷与连接子不是“附件”，而是决定旁观者效应与治疗窗的核心变量——它们理应享有和抗体同等的计算投入。

3. 偶联工艺与 DAR：DOE / EDBO 实验设计

DAR 的均一性与批间一致性，本质上是一个工艺参数优化问题。创腾提供的实验设计模块（EDBO 贝叶斯优化），可以在偶联反应条件、还原剂当量、pH、温度、时间等多因素空间中，用更少的实验轮次逼近最优工艺窗口——这对定点偶联与均一 DAR 路线尤其有价值。

4. 数据底座：SDH 科学数据基因组平台

再好的模型也需要高质量数据供养。SDH 面向的正是“数据孤岛”这一痛点：

• 数据融合：跨 ELN、RegMS、LIMS 等业务系统抽取整合多源科研数据，自动 ETL；
• 数据基因组：基于数据基因组，按业务主题灵活构建与管理 ADC 数据库，统一数据标准与治理规则。
• Data BI / Data Dashboard：零代码拖拽式交互，让抗体组、化学组、工艺组自助获取所需数据；

最终把分散的实验记录沉淀为企业级数据资产与模型库。

对 ADC 项目而言，这意味着“某个连接子在哪些抗体背景下稳定性更好”“哪类 DAR 分布对应更低的批间波动”这类跨部门经验，第一次有机会被结构化地积累下来。

5. 实验室数字化底盘：iLabPower研发创新平台

iLabPower 研发创新数字化平台整合 ELN（电子实验记录本）、CIMS（试剂库存）、PM（项目管理）、RegMS（化合物管理）、BIMS（生物样品管理）、IM（仪器管理）等模块，为上述计算与数据分析提供规范、可追溯的源头数据。

6. 把它们串起来：工作流引擎与智能体资源广场

MaXFlow 的工作流引擎可将“序列注释 → 建模 → 对接 → MD → 结合自由能”这类多步计算自动化编排为一条可复用流程；智能体资源广场则让团队沉淀的成功工作流在组织内共享。

从一次性的计算任务，到可沉淀、可复用、可迭代的研发资产——这是平台化最实际的意义。

总结

ADC 已经度过了“能不能做出来”的阶段，进入了“如何更快、更准地做对”的阶段。23 款获批产品与首个双抗 ADC 的落地，验证了这条技术路线的上限；而载荷多机制化、靶点下沉、结构创新与耐药挑战，则把研发难度重新推高。

面对这样一个高维、强耦合的设计空间，计算模拟负责缩小搜索范围，AI 负责从历史数据中提炼规律，数据平台负责让规律可被复用——三者缺一不可。

创腾科技将持续以 MaXFlow、SDH、iLabPower 为核心，与国内 ADC 研发团队一起，把这条路走得更稳一些。

参考文献

[1] Journal of Hematology & Oncology, 2025. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): current and future biopharmaceuticals.

[2] Molecular Cancer, 2025. Antibody–drug conjugates in cancer therapy: current landscape, challenges, and future directions.

[3] Acta Pharmaceutica Sinica B, 2024. Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2.

[4] Acta Pharmaceutica Sinica B, 2025. Resistance to antibody-drug conjugates: A review.

[5] Nature Medicine, 2025. A B7H3-targeting antibody-drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial.

[6] Nature Chemistry, 2024. Homogeneous multi-payload antibody-drug conjugates.

[7] Nature Communications, 2024. Tumor cell-directed STING agonist antibody-drug conjugates induce type III interferons and anti-tumor innate immune responses.

[8] Clinical Cancer Research, 2025. TOP1 Mutations and Cross-Resistance to Antibody-Drug Conjugates in Patients with Metastatic Breast Cancer.

[9] Journal of Medicinal Chemistry, 2024. Exo-Cleavable Linkers: Enhanced Stability and Therapeutic Efficacy in Antibody-Drug Conjugates.

[10] mAbs, 2025. Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations.