抗体人源化技术介绍【卡梅德生物】

抗体药物的研发已成为生物制药领域的重要组成部分，尤其在肿瘤免疫治疗、自身免疫疾病和感染性疾病的治疗中展现了巨大的潜力。随着单克隆抗体（单抗）药物的临床应用不断拓展，抗体的免疫原性问题逐渐成为制约其临床效果的瓶颈。为了应对这一挑战，抗体人源化技术应运而生，成为优化抗体药物的关键技术之一。

1. 单抗人源化技术的背景

单克隆抗体最早由乔治·凯勒和塞萨尔·米尔斯坦于1975年利用杂交瘤技术成功研发，它使得科学家能够获得高度纯化、特异性强的单克隆抗体。然而，这些鼠源单抗在临床应用中面临显著的免疫原性问题。患者的免疫系统将外源的鼠源抗体识别为“非自我”，从而产生抗药抗体（ADA），导致药物的疗效下降甚至过敏反应。因此，如何在不改变抗体特异性的前提下，将鼠源抗体转化为人源抗体，成为了抗体药物研发的重要课题。

1.1 单抗人源化技术的目的与挑战

单抗人源化技术的主要目标是通过基因工程方法，将鼠源抗体的抗原结合部分（可变区）替换为人类抗体基因，以减少免疫原性并提高其在人体内的生物相容性。然而，这一过程并非简单的“换血”，因为抗体的结构复杂，包含重链和轻链两个可变区以及一个恒定区。对抗体的改造必须在不影响其靶向特异性和亲和力的前提下，保持其高效的功能性。

2. 全人源化抗体改造

为了进一步解决免疫原性问题，科研人员开发了全人源化抗体技术。全人源化抗体通过完全由人类基因构建，避免了任何动物源成分，因此在临床治疗中表现出更低的免疫原性。全人源化抗体的改造方法主要有两种：转基因小鼠技术和抗体库筛选技术。

2.1 转基因小鼠技术

转基因小鼠技术是通过将人类抗体基因导入小鼠基因组，使得小鼠能够产生与人类抗体结构完全相同的抗体。这些小鼠被称为“人源化小鼠”，它们能够通过正常的免疫反应产生全人源抗体。通过该技术生产的抗体可直接应用于临床，具有极低的免疫原性，能够在人体内安全有效地发挥作用。

2.2 抗体库筛选技术

与转基因小鼠技术不同，抗体库筛选技术并不依赖于动物免疫。该技术利用噬菌体展示技术将人类抗体的基因序列展示在噬菌体表面，通过大规模筛选来筛选出具有特异性并且亲和力强的抗体。这种技术的优势在于其能够更加精准地筛选出与靶标抗原结合的抗体，并且避免了动物源成分的引入，因此具有更强的临床适应性。

2.3 全人源化抗体的优势

全人源化抗体最大的优势在于几乎消除了免疫原性。由于完全由人类基因构建，这些抗体能与人体免疫系统兼容，从而减少了患者对抗体的免疫反应。此外，全人源化抗体的亲和力和稳定性通常较高，因此其在治疗中的效果较为持久。这使得全人源化抗体成为目前抗体药物研发的热点方向之一。

3. 抗体药物研发中的应用

抗体人源化技术在抗体药物的研发中具有广泛的应用，它不仅解决了免疫原性问题，还使得抗体药物更加安全和有效。在药物的研发过程中，抗体人源化技术主要用于以下几个方面：

3.1 抗体发现与筛选

抗体发现是抗体药物研发中的第一步。通过单抗人源化技术，可以将初期筛选出的鼠源抗体进行人源化改造，从而筛选出具备良好靶向性和高亲和力的候选药物。此过程通常结合高通量筛选技术，如噬菌体展示技术或单细胞抗体筛选平台，以提高抗体发现的效率。

3.2 抗体优化

抗体优化是抗体药物研发的关键步骤之一，目的是提高抗体的亲和力、特异性、稳定性以及免疫原性。通过人源化技术，可以在保证抗体与靶标结合的前提下，优化抗体的药代动力学特性，包括半衰期、组织穿透能力等。此外，通过对抗体的糖基化、Fc区域的修饰等手段，也可以增强抗体的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞溶解性（CDC）。

3.3 临床应用与安全性

在临床应用中，抗体人源化技术能够有效降低免疫原性，减少患者对药物的排斥反应，因此提高了抗体药物的安全性。全人源化抗体在癌症免疫治疗、自身免疫性疾病和传染病等领域展现了巨大的临床潜力。通过降低免疫反应，患者可以长期使用这些药物而无需担心副作用，从而大大改善了治疗效果。

抗体人源化技术自诞生以来，在单克隆抗体药物的研发中发挥了至关重要的作用。通过单抗人源化技术，鼠源抗体能够被改造为具有较低免疫原性的抗体，从而提高药物的临床适用性。而全人源化抗体改造技术的出现，则进一步降低了免疫原性，推动了抗体药物的安全性和有效性。随着人源化技术的不断进步，抗体药物的研发前景将更加广阔，预计将在抗癌、免疫调节、传染病等多个领域得到更加广泛的应用。

卡梅德生物提供的抗体人源化服务，旨在帮助客户将动物源抗体转化为人源抗体，减少免疫原性，提升药物安全性。通过基因工程技术，卡梅德生物能有效保留抗体的特异性与亲和力，同时避免动物源抗体引发的免疫反应。这项服务涵盖了从抗体筛选、基因克隆到抗体表达的全流程，能够加速抗体药物的研发进程。

卡梅德生物http://www.kmd-bioscience.com.cn

参考文献

1. Dimitrov, D. S. (2015). Therapeutic antibodies. Nature Reviews Drug Discovery, 14(5), 309-321.

2. Vasquez, M., & Altman, J. D. (2019). Antibody humanization and its impact on therapeutic antibodies. Therapeutic Advances in Drug Safety, 10, 255-267.

3. Rader, C., et al. (2008). Engineering of human antibody therapeutics. Pharmaceuticals, 1(4), 165-185.

4. Zhang, L., et al. (2019). Advances in antibody humanization for therapeutic applications. Frontiers in Pharmacology, 10, 387.

5. Szydlik, M., et al. (2020). Development of fully human monoclonal antibodies for therapeutic use. Current Opinion in Immunology, 66, 93-100.