【有机】祝介平课题组JACS：利用钯催化氧化[2+2]环化合成苯并环丁烯

苯并环丁烯（BCBs）是一类重要的结构骨架，其在有机合成、药物化学和材料科学等领域具有很高的应用价值（Scheme 1a）。然而利用简单易得的起始原料模块化合成多官能团化BCBs的合成方法仍然是有限的。其中，利用钯催化的分子内C-H活化过程是实现BCBs的合成已经成为一种常用的方法。Baudoin、Schoenebeck、Lautens、梁永民、Procter、Sorensen等课题组在此领域做出了突出的贡献（Scheme 1b）。在这些反应过程中通常仅涉及到一根C-C键的形成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

利用Pd(0)催化的Catellani反应可以在反应中通过形成两根C-C键来构建苯并环丁烯（Scheme 2a）。但是其环化反应的范围仍然很有限，并且反应中仅能使用降冰片烯及其衍生物作为烯烃的来源。最近，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组发展了一种实用的钯催化芳基硼酸与烯烃的[2+2]环化反应，利用NFSI作为氧化剂，实现了多取代苯并环丁烯的模块化合成。作者认为反应经历了Pd(II)/Pd(IV)的催化循环：首先，芳基硼酸和Pd(II)发生转金属交换得到芳基钯物种，其随后经历烯烃插入C-Pd键，NFSI将Pd(II)氧化成Pd(IV)、C-H键活化以及还原消除等过程得到苯并环丁烯产物。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c03565上（Figure 2b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

实现此转化主要存在以下挑战：1）要避免中间体B发生β-H消除过程并快速实现Pd(II)到Pd(IV)的氧化过程；2）所选氧化剂要做到可以选择性地氧化C(sp3)−Pd(II)物种C，而不能氧化C(sp2)−Pd(II)中间体A；3）控制还原消除过程的选择性。

作者首先利用1a和苯硼酸2a作为模板底物进行反应探索并进行条件筛选，发现在Pd(OTf)2(MeCN)4 (10 mol%), 5,5′-bis(trifluoromethyl)-2,2′-bipyridine (4, 12 mol%), N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI, 1.3 equiv), Ag2O (1.0 equiv) 和 5 Å分子筛存在下，以二氯甲烷为溶剂，在空气氛围中100 °C反应1小时，可以以80%的产率得到苯并环丁烯产物3a。

在得到了最优反应条件后，作者分别对芳基硼酸（Scheme 3）和烯烃（Scheme 4）的底物范围进行探索。实验结果表明，大部分底物和官能团均可兼容此转化。值得注意的是，当反应中烯基的邻位无取代基时（R1= H）反应较差，仅以28%的产率得到产物3at，证明取代基R1取代对此转化的重要性。此外，作者发现酰胺部分对此反应至关重要。当使用含有酯基的底物1w时，反应并没有得到相应的苯并环丁烯产物（Figure 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者又对此转化的不对称催化过程进行初步的探索（Scheme 5）。当使用手性双氮配体5时，可以以50%的产率，58%的ee值得到相应的产物3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来作者对合成出的产物3aj进行了一系列的合成转化，证明了此反应的实用性（Scheme 6）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入探索反应机理，作者进行了控制实验和DFT计算。实验结果表明反应中的C-H键活化步骤并不是该反应的决速步骤（Scheme 7）；此外作者还通过理论对该反应的溶剂效应进行了解释（Figure 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组实现了发展了一种实用的Pd(II)催化芳基硼酸与烯烃的[2+2]环化反应。反应利用NFSI作为氧化剂，通过Pd(II)/Pd(IV)的催化循环，实现了多种苯并环丁烯的模块化合成。此反应的发展为苯并环丁烯的合成提供了新的思路和新的途径。

论文信息：Modular Synthesis of Benzocyclobutenes via Pd(II)-Catalyzed Oxidative [2+2] Annulation of Arylboronic Acids with AlkenesTakuji Fujii, Simone Gallarati, Clémence Corminboeuf, Qian Wang, and Jieping Zhu*J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c03565

来源：CBG资讯

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