3、临床试验设计的演变：从分组序贯设计到自适应设计

临床试验设计的演变：从分组序贯设计到自适应设计

1. 分组序贯设计的兴起（70 - 80 年代）

分组序贯设计理论可追溯到 1969 年，但实际应用始于 70 年代。在冠心病药物项目（CDP）中，早期采用了多重性调整分析，并设立了外部监测委员会。最初两年，研究人员按治疗组了解中期数据，随后成立了首个外部数据与安全监测委员会（DSMC），负责审查剩余试验阶段按治疗组汇总的数据。该试验还有类似执行委员会的机构（当时称为 CDP 政策委员会），负责根据 DSMC 的建议采取行动。虽未制定正式的停止规则，但人们意识到多活性治疗组和多时间点分析带来的多重性问题，若重复使用双侧显著性水平 0.05 的名义 p 值临界值，总体一类错误率可能达 30% - 35%。

1978 年开始的 BHAT 试验，每 6 个月采用 O’Brien - Fleming 边界进行分组序贯疗效监测，并于 1981 年在中期分析越过边界后提前终止。

美国国家癌症研究所的西南肿瘤学组（SWOG）在 1984 年前，未设盲的中期结果常与研究人员分享并发表。但因中期结果可能反转以及公开分享导致研究无法完成的情况，从 1985 年起，SWOG 设立了正式的 DMC，采用 Haybittle - Peto 或 O’Brien - Fleming 边界制定疗效的正式分组序贯停止规则，中期疗效结果仅由 DMC 审查。

Pocock 的工作为分组序贯设计的应用提供了“实现一类错误和功效要求的明确指南”，随后出现了常用的 O’Brien 和 Fleming 停止规则，以及 Lan 和 DeMets 的花费函数方法等更灵活的中期分析时机方法。Pampallona 和 Tsiatis 利用边界族实现基于无效性的提前停