如果你对生物信息学和生物学数据分析感兴趣，你会发现这篇文章立刻很有启发性。
对于更广泛的 AI 科学家来说，他们在这里会找到通过推动它产生幻觉来探测 LLM 的方法，然后找到克服这种限制的方法。
引言
蛋白质数据银行（PDB）作为生物大分子三维结构数据的综合存储库，为生物过程的分子基础提供了无价的见解。它的存在正是使得像 AlphaFold 这样的 AI 模型得以开发的原因！
在生物学中高效地浏览和搜索 PDB 中的条目对于现代工作至关重要；然而，尽管有一个相当完整的搜索引擎，但有几个问题很难提出。但结果证明，正如我在这里发现和报告的那样，我们现在可以使用自然语言请求来质询 PDB，因为正如你在本文标题的文章中看到的那样，GPT-4o 知道蛋白质数据银行！
进入其中
在出于好奇心而进行的某些测试中，我发现 OpenAI 显然已经将其某些大型语言模型（LLMs）的训练中包括了 PDB 内容（或包含 PDB 信息的内容，我稍后会讨论这一点），至少在 GPT-4o 的训练中是这样。在发现这一点后，我决定玩弄这个，然后将我从与 GPT-4o 的对话中产生的某些想法与使用 AlphaFold 3 的结构确定测试相结合。
根据我的研究结果，我认为随着人工智能的进步，特别是在自然语言处理模型方面，研究人员现在可以更容易地搜索并因此利用来自 PDB 的相关结构信息。使用自然语言请求查询 PDB 的能力非常强大，正如你将在我提供的许多示例中看到的那样，它允许对生物分子结构、复合物和组装进行深入探索，包括不仅仅是折叠蛋白，还有核酸、无序蛋白和小分子，所有这些都与实验验证的结构数据直接相关，这些数据以相关的 PDB 条目形式存在。
更具体地说，通过许多示例，我将展示 GPT-4o 如何用于识别与复杂搜索词相关联的 PDB 条目，这些搜索词如果直接在 PDB 网站上的常规搜索框中输入可能效果不佳。我的示例涵盖了生物学和制药领域的一些相当相关的相互作用，例如格列卫（伊马替尼，一种抗癌药物）与各种激酶靶点结合，无序区域（IDRs）与结合伙伴相互作用，以及翻译后修饰（PTMs）影响相互作用。在一些示例中，我还进一步探讨了使用 AlphaFold 3 在空间中模拟这些相互作用的可能性，从而在基于 LLM 的 PDB 检索和 3D 可视化之间架起桥梁。
在接下来的内容中，我将我的调查表述为向 GPT-4o 提出的问题，然后是它的原始答案，在某些情况下，我还准备了图片来展示我对所选示例进行的下游分析。
探索 1：你知道一些与激酶结合的格列卫（伊马替尼）的 PDB 代码吗？
我问 ChatGPT-4o“你知道一些与激酶结合的格列卫（伊马替尼）的 PDB 代码吗？”然后…
ChatGPT 说：
是的，格列卫（伊马替尼）是一种众所周知的酪氨酸激酶抑制剂，PDB 中有几个结构显示了它与靶激酶结合。以下是一些关键示例：
- Abl 激酶与伊马替尼结合
**PDB 代码：**1IEP
**描述：**这是最早显示伊马替尼结合到 Abl 激酶（慢性髓性白血病（CML）的目标）的结构之一。伊马替尼结合到 Abl 的非活性构象，稳定它并防止激酶激活。
这里是我的检查结果——我为 ChatGPT-4o 提供的所有示例都做了这个，但只展示了一些。你在这里可以看到 PDB 1IEP 是一个激酶结构域与 STI-571 复合的结构，这对应于 PDB 的配体规范中的伊马替尼：
ChatGPT 运行 GPT-4o 的示例输出（左侧），以及 PDB 显示的结构。图由作者从屏幕截图组成。
ChatGPT-4o 接着提供了更多示例：
- c-Kit 激酶与伊马替尼结合
**PDB 代码：**1T46
**描述：**伊马替尼还结合到 c-Kit 受体酪氨酸激酶，它在某些癌症中过度活跃，包括胃肠道间质瘤（GIST）。这个结构显示了伊马替尼结合到 c-Kit 的 ATP 结合位点，抑制其激酶活性。
- PDGFR 激酶与伊马替尼结合
**PDB 代码：**1XBB
**描述：**伊马替尼结合到血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶，这是多种癌症中涉及的另一种激酶。这个结构显示了伊马替尼如何通过结合其非活性构象来抑制 PDGFR。
- Abl 激酶突变体（T315I）与伊马替尼结合
**PDB 代码：**3GVU
**描述：**此结构显示了具有 T315I 突变的 Abl 激酶，该突变与某些癌症患者对伊马替尼的耐药性相关。这种突变改变了结合位点，降低了伊马替尼的有效性，并突出了耐药机制。
这些结构说明了伊马替尼如何选择性地稳定激酶如 Abl、c-Kit 和 PDGFR 的非活性形式，从而帮助控制各种癌症中的异常细胞增殖。
探索 2：你知道一些无序区域与另一种蛋白结合的 PDB 代码吗？
这次我问它：“你知道一些无序区域与另一种蛋白结合的 PDB 代码吗？”然后它就这样说：
ChatGPT 说：
是的，在 PDB 中有几个已很好表征的结构，其中一个蛋白的无序区域（IDR）与另一个蛋白结合。这些 IDRs 在结合时通常采取定义良好的结构，这对于它们的调控或信号传导功能至关重要。以下是一些著名的例子：
- p53 转录激活域与 MDM2 结合
**PDB 代码：**1YCR
**描述：**p53 的 N 端转录激活域，其本身是无序的，与 MDM2 癌蛋白结合。这种相互作用调节 p53 的稳定性和功能。
- 腺病毒 E1A 与 Rb 结合
**PDB 代码：**1LXE
**描述：**腺病毒中的内在无序 E1A 蛋白与视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白结合，抑制 Rb 在细胞周期控制中的功能。
- C-Myc 转录激活域与 CBP 的 TAZ1 结合
**PDB 代码：**1SB0
**描述：**c-Myc 无序的转录激活域在结合 CBP 的 TAZ1 域（一种转录共激活因子）时采取α螺旋结构。
- p27Kip1 与 Cyclin A/Cdk2 结合
**PDB 代码：**1JSU
**描述：**内在无序的 p27Kip1 通过围绕周期素和 Cdk 亚基缠绕来结合并抑制 Cyclin A/Cdk2 复合物。这种相互作用在细胞周期调节中起着关键作用。
- Ash1 无序区域与 Polycomb 的染色质结构域结合
**PDB 代码：**2L3J
**描述：**Ash1 的无序区域与 Polycomb（Pc）的染色质结构域相互作用，Pc 是一种转录沉默的调节因子。结合后采取有结构的形式。
- CREB 的 pKID 与 CBP 的 KIX 域结合
**PDB 代码：**1KDX
**描述：**CREB 磷酸化激酶诱导域（pKID），其本身是无序的，与 CBP 的 KIX 域结合。磷酸化诱导 pKID 形成α螺旋，稳定相互作用。
- Ets1 转录因子与 DNA 结合
**PDB 代码：**2NNY
**描述：**Ets1 的无序调控区域在结合 DNA 后部分有序，这是无序区域在与非蛋白伙伴相互作用时采取结构的一个例子。
- Hif-1α氧依赖性降解域与 VHL 结合
**PDB 代码：**1LQB
描述: Hif-1α的氧依赖性降解域，这是一种固有无序蛋白，与冯·希佩尔-林道（VHL）蛋白结合。这种相互作用使 Hif-1α在正常氧条件下被标记为降解。
- Tau 蛋白与微管结合
PDB 代码: 5SYF
描述: Tau 是一种固有无序蛋白，与微管相互作用。结合后，Tau 的特定区域会采取结构构象，有助于稳定微管组装。
- 组蛋白 H1 无序尾部结合到 DNA 或组蛋白伴侣
PDB 代码: 2LXD
描述: 组蛋白 H1 的无序 C 端尾部结合 DNA 和组蛋白伴侣，结合时采取部分结构。这种相互作用在染色质压缩中发挥作用。
这些结构展示了许多 IDRs 的“结合时折叠”特性，它们在与结合伙伴存在时采取特定的二级或三级结构，通常促进关键的细胞过程，如信号传导、调节和基因表达。
示例：PDB 1YCR，包括使用完整蛋白质的 AlphaFold 3 回预测
我然后亲自查看了一些这些例子。PDB 1YCR（ChatGPT-4o 在此处提供的第一个答案）是 p53 的结构，这是一种与癌症以多种方式相关的蛋白质，并且包含几个无序残基，这些残基结合到其他蛋白质上。在这个 PDB 文件中，它被捕捉到与 MDM2 相互作用。您可以在图的上左部分的实验结构中看到这一点，其中 MDM2 的一个短片段以螺旋的形式结合到 p53 上。您也可以在 AlphaFold 3 对完整复合物的预测中看到这一点，这表明一些额外的相互作用。
使用 AlphaFold 3 建模无序蛋白区域与靶蛋白之间的相互作用，结合时折叠。图由作者从屏幕截图组成。
探索 3：提出涉及翻译后修饰的蛋白质与其他蛋白质结合的 PDB 条目？
ChatGPT 说：
当然！以下是一些 PDB 条目，这些条目中的蛋白质涉及由翻译后修饰（PTMs）介导的相互作用。这些结构提供了关于 PTMs 如磷酸化、甲基化和乙酰化如何影响蛋白质-蛋白质相互作用的见解。
- 磷酸化识别
14-3-3 蛋白结合到磷酸化肽
PDB 代码: 1QJA
描述: 该结构显示 14-3-3 蛋白结合到磷酸化肽上，说明了 14-3-3 如何识别和结合磷酸丝氨酸残基。
BRCT 结构域结合到磷酸化肽
PDB 代码: 1T29
描述： 该结构特征性地展示了 BRCA1 BRCT 结构域与 BACH1 的磷酸化肽段结合，展示了磷酸化如何被 BRCT 结构域识别。
- 泛素识别
p62 的泛素结合结构域与泛素结合
PDB 代码： 3B0F
描述： 该结构描绘了 p62 的 UBA（泛素相关）结构域与泛素结合，突出了 p62 如何识别和结合多泛素化底物以进行自噬。
- 甲基化识别
HP1 的染色质结构域与甲基化组蛋白结合
PDB 代码： 3C1A
描述： HP1 的染色质结构域与三甲基化组蛋白 H3K9 肽段相互作用，展示了组蛋白上的甲基化如何被识别并有助于转录调控。
- 乙酰化识别
乙酰化组蛋白 H4 与溴结构域结合
PDB 代码： 3MXF
描述： 该结构展示了 BET 蛋白 BRD4 的溴结构域与乙酰化组蛋白 H4 尾巴结合，说明了组蛋白的乙酰化如何被识别并介导染色质相互作用。
- Neddylation 识别
cullin-RING E3 连接酶与 Nedd8 结合
PDB 代码： 2ZVJ
描述： 该结构展示了 cullin-RING E3 连接酶与 Nedd8 修饰的相互作用，突出了 neddylation 在泛素-蛋白酶体系统中的作用。
- p27Kip1 和 Cdk-Cyclin 结合的磷酸化
Cdk2-cyclin A 复合物与磷酸化 p27Kip1 结合
PDB 代码： 1JSU
描述： 该结构显示了 cyclin A/Cdk2 复合物与磷酸化形式 p27Kip1 的相互作用，展示了磷酸化如何调节周期依赖性激酶的结合和抑制。
- 糖基化
刀豆球蛋白 A 的凝集素结构域与甘露糖化糖蛋白结合
PDB 代码： 3FQZ
描述： 该结构特征性地展示了植物凝集素刀豆球蛋白 A 与甘露糖化糖蛋白结合，说明了糖基化如何介导蛋白质-蛋白质相互作用。
- Ets1 转录因子的磷酸化
Ets1 与 DNA 结合
PDB 代码： 2NNY
描述： Ets1 的无序调控区域在结合 DNA 后部分有序，展示了磷酸化如何影响其与靶序列相互作用的潜力。
- p53 的乙酰化
乙酰化 p53 与 MDM2 结合
PDB 代码： 1YCR
描述： 乙酰化 p53 与 MDM2 之间的相互作用说明了乙酰化如何影响 p53（一种关键的肿瘤抑制因子）的稳定性和调控。
- SUMO 化
SUMO-1 与 SUMO 相互作用基序结合
PDB 代码： 4C0N
描述： 该结构显示了一个含有 SUMO 相互作用基序的蛋白质与 SUMO-1 结合，突出了 SUMO 化如何调控各种蛋白质相互作用。
示例：PDB 1QJA，包括 AlphaFold 3 的反向预测（可以处理磷酸化残基！）
PDB 1QJA（ChatGPT-4o 提供的第一个答案）是名为 14–3–3 的蛋白质与含有磷酸化（P 原子被 4 个 O 原子包围）的肽结合的结构。在下面的图片中，3D 结构对应于蛋白质和磷酸化肽之间的复合物（左侧：全视图，右侧：聚焦磷酸）。你可以看到磷酸基团建立了几个接触（虚线）。下面的绿色 2D 图是 AlphaFold 3 的 PAE 图，显示当磷酸基团存在时，肽与蛋白质相互作用的统计数据更好（右侧）。
顶部：与蛋白质结合的磷酸化肽的 AlphaFold 3 模型。底部：AlphaFold 3 预测的 PAE 图，考虑（右侧）或不考虑（左侧）磷酸化。图由作者从屏幕截图组成。
GPT-4o 真的在训练中学习了 PDB 吗？
由于 OpenAI 没有在邮件中回答我的问题，我就直接问了 ChatGPT-4o 本身。答案是……有点，但又不完全是！
从 ChatGPT 那里我了解到，它并没有明确地用 PDB 条目进行训练（那会很好，因为它们包含每条 PDB 条目的论文摘要和大量其他数据）。然而，ChatGPT 解释说，它的训练材料包括论文、预印本、摘要和教育文档，这些文档提到了这些 PDB 条目；这就是它如何了解到大量 PDB 条目的方式。
PDB 条目的幻觉，以及克服它们的方法
如果上述说法正确，即如果 GPT-4o 没有用 PDB 本身进行训练，而是用引用某些 PDB 结构的论文和其他文档进行训练，那么它可能根本不知道许多结构，尤其是那些没有与任何论文链接的结构。顺着这个思路，我决定更深入地询问 ChatGPT-4o，并试图揭露它。
我花了一些时间才破解它，但最终我成功了。在我第一次问“你知道 PDB ID 1CI0 吗？”（PDB 显示没有与任何论文链接）时，我得到了一个自信但错误的回答，解释说这个条目“描述了来自Desulfovibrio vulgaris的细胞色素 c553”。然而，PDB 条目解释说这又是另一种蛋白质，它既不是细胞色素 c，也不属于Desulfovibrio vulgaris。
现在很糟糕，非常糟糕，就像所有的幻觉一样。但令人鼓舞的是，如果我问 ChatGPT-4o 进行在线搜索（注意 PDB 是完全开放的），那么它会提炼出正确的信息：
PDB ID 1CI0 指的是从酿酒酵母（酿酒酵母）中提取的吡哆醇-5’-磷酸氧化酶（PNP）的晶体结构。该酶被归类为氧化还原酶，在维生素 B6 代谢途径中起着关键作用。它促进吡哆醇-5’-磷酸转化为维生素 B6 的活性形式——吡哆醛-5’-磷酸。
该结构是通过 2.7 Å分辨率的 X 射线衍射确定的，生物组装为同源二聚体。实验使用的是在大肠杆菌中表达的重组蛋白衍生的晶体。该结构包括两条蛋白链，并与辅因子黄素单核苷酸（FMN）结合，这对于其酶活性至关重要。
该条目由 Shi 等人于 1999 年存档，常用于研究维生素 B6 的生物合成机制以及在生物技术或医学中的潜在应用【7】【8】【10】。
…这实际上完美地反映了 PDB 中此条目可用的所有信息，实际上比它更好，因为它解释了缩写和简称，如"PNP"，并清理了所有数据——只需与 PDB 条目比较：
那么？有用吗？
我通过这次最新实验得出的结论是，尽管 ChatGPT 很容易产生幻觉，但通过强制其在线回溯条目进行交叉检查，可能完全克服其幻觉问题。
就像所有这些 AI 工具一样，我们需要谨慎，但回溯搜索方法可能是可靠的——但在得出非常具体的结论之前，你最好亲自交叉检查 LLM 的输出。
结论与展望
通过这次探索，我旨在说明实验结构生物学、使用 AlphaFold 3 等工具的分子建模以及 GPT-4o 等 LLM 如何汇聚，使研究人员能够以新颖的方式搜索和分析分子结构，这一切都归功于 OpenAI 在训练数据集中包括 PDB 内容。从上一节中我们看到的幻觉问题，我提出，在 LLM 训练中明确包括 PDB 条目的信息，可以将这一切提升到一个新的水平，工作得更好、更准确。然而，在上述回溯搜索方法测试中，人们可能可以放心地工作，相信 LLM 不会偷偷输入错误信息。
我认为，通过利用这些综合资源，科学家可以更快、更好地了解与特定主题相关的结构范围；这在进入生物学的新特定子领域时可能最有用。
我还认为，这些资源为更深入地研究如何将 LLMs 和AlphaFold 3（或现在出现的类似模型）结合起来，不仅能够导航，而且能够以新的方式理解和分析生物分子及其复合物奠定了基础。也许甚至可以创建受益于 LLMs 对 PDB 知识的分子图形和建模工具，这些工具可以通过自然命令执行生物分子结构的复杂操作和分析。
www.lucianoabriata.com 我会写关于我广泛兴趣范围内的一切：自然、科学、技术、编程等。通过电子邮件订阅以获取我的新故事。关于小型工作咨询，请查看我的服务页面。您可以通过这里与我联系。您也可以在这里给我打赏。
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