面向人工胰腺的胰岛素稳定给药系统

面向定量给料精度和胰岛素稳定性的人工胰腺系统

摘要

一个完全植入式人工胰腺仍是糖尿病治疗的终极目标。人们仍在持续探索能够精确调节血糖谱并保持胰岛素稳定性的高效微型植入式胰岛素泵。本研究描述了一种微注射系统的设计与测试，该系统连接至一种可变容量胰岛素储液器，旨在促进胰岛素在储存期间的胰岛素稳定性。设计、构成材料及相关制造技术的选择旨在通过避免或至少限制激素聚集来提高胰岛素稳定性。我们比较了采用不同制造工艺（即传统加工和喷涂沉积）导致不同表面粗糙度的尼龙6和聚四氟乙烯基底。在最坏情况下进行了为期14天的胰岛素稳定性测试，并在整个储液器排空循环过程中测试了泵送系统的可靠性和给药重复性。我们发现，尼龙6比聚四氟乙烯能更好地保证胰岛素稳定性，且无论使用何种材料，较大的粗糙度都会导致更多的胰岛素聚集体形成。开发了一种具有1微升输送分辨率的专用旋转泵，并通过适当的齿轮机构连接至可变体积的密封胰岛素储液器。该微注射系统还能在反向模式下运行，以实现植入式储液器的再填充。所开发的系统是迈向完全植入式人工胰腺发展的一个基础模块，且可能成为可有利地集成到不同的可植入药物输送装置中（例如用于疼痛管理）。

引言

1型糖尿病（T1DM）是一种由细胞介导的自身免疫性破坏胰腺β细胞所引起的代谢紊乱，导致胰岛素缺乏和高血糖[1]。传统的1型糖尿病治疗方法包括每日多次外源性胰岛素注射。该策略无法重现生理血糖曲线，从而导致持续在低血糖和高血糖状态之间波动，已被证实会引发严重的长期并发症[32]。为了更好地控制1型糖尿病患者的血糖水平，已提出多种外科和技术创新解决方案[33]。干预性治疗方案包括全胰腺或胰岛移植。该策略在生理上可有效恢复患者对血糖升高作出反应的能力。然而，全胰腺供体的短缺、开发适用于包裹胰岛的材料所面临的挑战以及为避免器官或细胞排斥而需要进行的免疫抑制药物治疗，使得移植成为一种存在争议的1型糖尿病治疗方案[13, 16]。从技术角度来看，人工胰腺（AP）的发展被认为是糖尿病治疗的“圣杯”[41]。人工胰腺（AP）系统由用于持续葡萄糖监测（CGM）以测量血糖水平的系统、旨在自动调节所需输注胰岛素量以调控患者血糖的闭环控制算法[14]，以及专用于激素输注的胰岛素泵[20]组成。人工胰腺系统可根据其放置方式（可穿戴或可植入）以及胰岛素注射途径（皮下、静脉内或腹腔内）[35]。在这些注射途径中，腹腔内途径已被证明能够复制更符合生理的胰岛素分布[7]。然而，迄今为止开发的大多数人工胰腺系统都采用皮下递送胰岛素的方式。唯一基于可穿戴泵并连接腹部通路端口实现腹腔内递送的系统是由罗氏提出的（Diaport系统）；但由于经皮通路端口的存在，出现了感染情况。在此背景下，开发一种完全植入式腹腔内人工胰腺系统将不仅使1型糖尿病患者恢复正常的葡萄糖/胰岛素代谢，还能通过恢复正常生活而忘记疾病的存在。到目前为止，无论是研究原型还是commercially available devices，仅有少数完全植入式人工胰腺解决方案被提出[35, 40]。大多数情况下，这些方案仅由植入式泵组成，未与葡萄糖传感器或控制算法连接[19, 34]。开发一类新型机电一体化植入装置[44]有助于推动这一研究进程。另一方面，实现完全植入式且自主运行的人工胰腺之路仍然漫长。阻碍其发展和成功应用的问题主要包括：（i）为植入式泵建立合适的无创加注程序，（ii）防止胰岛素聚集，以及（iii）在符合解剖学限制的前提下将所有组件集成到一个可植入系统中。作者们最近通过提出一种基于胰岛素药片的摄入和可逆磁性对接装置[15, 36]的机电系统，解决了对合适的无创再填充机构的探索需求。

在本文中，作者提出了一种用于胰岛素储存的功能化胰岛素储液器，该储液器连接至一种智能双向泵系统，该系统同样适用于胰岛素抽吸（例如从可吞服药丸中抽吸），从而实现储液器再填充和精确胰岛素给药（更多细节见图3）。该储液器和泵送系统设计用于集成到完全可植入的人工胰腺中，如作者提出的[15]，但这些组件也适用于其他可穿戴或可植入人工胰腺设计以及不同的可植入药物递送系统。为实现这一目标，激素聚集避免、胰岛素给药精度和尺寸限制是主要的设计规格。

方法

开发一种智能机电系统，以实现精确胰岛素输注，同时在长期（1‐2周）内保证胰岛素稳定性，是一项重大挑战[38, 43]。在设计植入式人工胰腺时需要面对的一个问题。胰岛素可能由于温度、机械应力以及与空气或其他疏水界面接触而发生聚集；另一方面，在植入式系统中，这些因素中只有少数可以被控制（例如，温度由体内环境决定，无法进行调控）。为应对这一挑战，我们致力于优化将用于人工胰腺系统中的储液‐泵送系统模块（图1）。通过在胰岛素条件下进行材料选择、加工、表征和测试，我们确定了储液器制造的最佳候选材料，并揭示了影响胰岛素聚集的关键因素。设计连接至密封胰岛素储液器的双向泵送系统，旨在实现人工胰腺正常运行，即在不影响激素稳定性的前提下完成储液器再填充和胰岛素精确给药。整体机电模块的设计与表征将在后续章节中描述，随后报告结果并得出结论。

用于胰岛素稳定性的储液器材料选择、加工和表面表征

众所周知，胰岛素在特定环境条件下可能发生聚集并形成纤维[4]。这些纤维和聚集体的生物活性较低，并且会因递送系统（如导管或泵）发生堵塞而影响人工胰腺正常运行。胰岛素聚集动力学受到机械搅动、胰岛素浓度、pH值、离子强度、温度和界面类型[28]的显著影响。已观察到明显的胰岛素聚集现象在存在疏水界面（例如与空气接触）或机械搅动[24]以及高表面粗糙度[21]的情况下，可观察到胰岛素聚集。在植入式AP中，由于温度和机械搅动等环境因素由体内条件决定，几乎无法对其进行控制。为了最大程度减少胰岛素聚集，研究人员一直在寻求更稳定的胰岛素制剂[37]，以及能够防止或限制胰岛素纤维形成[11, 26]的合适材料和材料特性。对于长期体内系统，应同时采用这两种方法。本文中，作者重点关注了储液器理化性质对胰岛素聚集的影响。近几十年来，许多研究报道了胰岛素聚集与材料化学组成之间的相关性[22, 39]。另一方面，最近的研究也揭示了形貌可能发挥的作用[27,30]。在选择待测试材料时，考虑了胰岛素响应的相关数据（部分来自现有文献）以及通过不同技术对其进行加工的可能性，从而能够制备出具有相同化学成分但不同形貌特征的样品。然而，在所有这些研究中，表面粗糙度的影响始终未与材料化学的影响区分开来。因此，作者的目标是：（i）通过避免胰岛素聚集，确定一种适合储液器制造的候选材料；（ii）将表面化学与形貌对激素纤维形成所产生的影响区分开来。所选的待研究材料还考虑了可通过不同技术进行加工的可能性。这使得能够制备具有相同化学成分但表现出不同表面特性的样品。

测试了两种材料，分别具有亲水性（尼龙6）和疏水性（聚四氟乙烯）特性，每种材料均经过处理以获得两种不同类型的表面（光滑和喷涂的）。两种材料均通过车床和基于铣削的制造方式加工成所需形状，并获得光滑表面。随后，部分两种材料的样品进一步经过喷雾辅助沉积处理：将与块体材料相同的溶液喷涂到光滑样品上，从而改变其表面形貌。为此，采用以下两种溶液进行喷涂沉积：一种是将聚合物颗粒（7% w/w）溶解于甲酸和乙酸（4:1 w/w）混合液中制备的尼龙6溶液；另一种是商用聚四氟乙烯分散液（Sigma‐Aldrich®，美国），再用去离子水稀释至30% w/w浓度。喷涂完成后，对溶液进行热处理以实现溶剂完全蒸发：尼龙6基底在37°C下处理过夜，而聚四氟乙烯样品则经历两步处理，分别在120°C（60分钟）和250°C（30分钟）下进行，以分别实现水和分散剂的蒸发。对于这两种材料，均使用喷笔BD‐130（Fengda®，奉化市碧达机械制造有限公司，中国）和直径为0.3 mm的喷嘴进行喷涂沉积。沉积过程在室温下进行，压力为345千帕，喷嘴与样品之间的距离保持在2 cm，每个样品持续30秒。

为了更好地理解胰岛素聚集与储层理化性质之间的关系，对两种构型的尼龙6和聚四氟乙烯样品的润湿性和粗糙度进行了表征。通过使用光学张力计（Attension，Builin Scientific，瑞典）的静滴法进行水接触角（WCA）测量（4 μ升水滴，2分钟采集时间，帧率2.5图像/秒）。这使得能够计算由杨氏方程[8]定义的水接触角（WCA）：
$$
cos(θ)= \frac{γ_{SG}−γ_{SL}}{γ_{LG}}
$$
(1)
其中 $γ_{SG}$、$γ_{SL}$ 和 $γ_{LG}$ 分别为固‐气、固‐液和液‐气表面张力。

采用基于共聚焦显微镜和干涉测量技术相结合的光学轮廓仪分析（DCM 3D，徕卡，德国）对表面粗糙度进行定量评估。对光滑和喷涂样品进行了扫描（1.27 x 0.95 mm²扫描区域）；使用Gwyddion软件处理所获得的三维表面轮廓。我们推导出六个表面参数[12]：（i）算术平均高度参数（Ra），通常用于描述表面粗糙度，定义为粗糙度轮廓相对于中心线的绝对偏差的平均值；（ii）均方根粗糙度（Rq），表示表面高度分布的标准差；（iii）偏度（Rsk），定义为轮廓幅值概率密度函数的三阶中心矩。该参数量化了轮廓相对于中心线的对称性，并对偶尔出现的深谷或高峰具有敏感性。Rsk可用于区分显示出相同Ra或Rq值但具有不同轮廓的两个表面；（iv）峰的最大高度（Rp）；（v）谷的最大深度（Rv）；以及（vi）轮廓的最大高度（Rt）。

胰岛素聚集测试

胰岛素聚集测试在由尼龙6和聚四氟乙烯制成的专用小瓶中进行，均采用光滑和喷涂构型。为了尽可能降低胰岛素聚集的风险，小瓶的设计遵循以下原则：(i) 避免存在空气，因为疏水界面（如气液界面）的存在可能促进凝块的形成；(ii) 避免存在尖锐边缘，因其具有较高风险滞留气泡，从而成为胰岛素纤维形成的起始核心。小瓶采用传统加工技术制造，基于一个主体和一个盖子，通过螺钉实现系统的闭合和密封。对由基体材料制成的小瓶以及用与构建材料相同的材料进行薄喷涂层处理后的小瓶进行了测试。

聚集测试通过将装有1毫升适当稀释的胰岛素（优泌乐100单位，礼来公司，美国）的专用小瓶在37°C下孵育以模拟体内条件，并在连续振荡（150转/分钟）下进行。机械搅动作为胰岛素聚集最关键的因素除之一，被用于在“最坏情况”条件下测试材料。实验评估中选择的振荡频率远高于人体因日常活动所能达到的典型水平。通过这种方式，在14天的时间范围内记录所得结果，也可以被认为是可靠的，同时预示着储液器在真实生物环境中以及更长时间内的运行。文献中已提出多种技术用于分析胰岛素纤维，例如动态光散射[23]、硫黄素T荧光[29]和浊度测量[24]。在本研究中，我们选择了后一种方法，即基于溶液紫外‐可见光谱的分析，因其易于快速实施，并且能够在不改变溶液特性的前提下分析含有大量纤维或大尺寸聚集体的胰岛素溶液。在分析胰岛素吸收光谱时，有两个波长尤为重要：276纳米和350纳米，分别对应于吸收峰和溶液完全光学透明的位置[18]。276纳米处的吸光度（A276）与溶液中的胰岛素浓度成正比；350纳米处的吸光度（A350）在无纤维可检测时为零，而随着激素聚集程度增加而相应升高，因此可作为胰岛素纤维形成程度的良好指标。分光光度分析使用珀金埃尔默公司的LAMBDA 45分光光度计进行，对在不同材料制成的小瓶中孵育的胰岛素溶液分别于1天、5天和14天三个时间点进行了检测。

储液器再填充与微注射机电系统设计

胰岛素泵是构成人工胰腺的主要组件之一。精确可靠的注射系统对于正确闭环控制并避免低血糖和高血糖发作至关重要。在这种特定情况下，微型泵的设计应保证1微升的注射分辨率。当考虑使用100 IU胰岛素制剂时，该值可确保精度达到0.01 IU。这符合当前市场上现有的胰岛素输注系统的要求，也适用于腹腔内胰岛素输送（例如罗氏的AccuCheck DiaPort系统[9]）。旋转齿轮泵在给药系统[3, 6,10, 25]中表现出色：它们可在低压下运行并实现双向泵送流；同时可作为主动阀，避免液体泄漏、空气进入和过量给药，因此成为预期应用的最佳候选。齿轮泵中的泵送始于转子运动。随着旋转的持续，体积通过泵体向前推进，直至从腔室中排出。

旋转泵的流量（Q）是指在任何给定工作条件下，单位时间内通过其出口端口由泵输送的流体净量。当流体为不可压缩时，流量（Q）在数值上等于单位时间内泵排出液体总体积（Qd）减去滑移量（Qs）。滑移是指未受到齿轮旋转剪切摩擦影响的液体量，其可能保持静止或发生回流。Qs取决于运行间隙、流体粘度以及入口与出口之间的压降。
$$
Q= Q_d −Q_s
$$
(2)
每转理论排量D（其中$Q_d = ND$，N为单位时间转数）是指泵在轴转一圈时所输送的流体体积，可通过在一个轴转过程中对净体积传输的微分速率进行积分得到。公式(3)显示了二者之间的关系
$$
D= \int \int \int rd∅drdz= 2πZ(R_2^2 − R_1^2)
$$
(3)
其中Z为齿轮厚度，$R_2$为齿轮的最大半径，$R_1$为节圆半径。

为了使用小型且低功耗的执行器实现指定的位移，应尽量减少系统中因流体和机械摩擦引起的功率损失。总体而言，功率损失与液体的粘度、间隙和速度有关。增大泵中的间隙可降低液体中的剪切应力以及驱动转子所需的扭矩。由此可定义效率η为：
$$
η= \frac{Q−Q_s}{Q}
$$
(4)
其中Q为流量，$Q_s$为滑移。

由于难以计算损失的贡献，基于泵几何形状准确预测泵排量并不简单。因此，为了获得精确的泵输出，需要进行实验验证。通常情况下，当超过某个间隙值阈值（因情况而异）时，性能会迅速下降。为此，设计了两种不同尺寸的齿轮泵设计（图2），并对其进行尺寸设计，以制定可靠的设计原则，用于进一步优化泵设计（表1）。通过实验验证，能够量化损失的流量分量和有效泵输出，从而可以选择最佳设计和驱动参数，实现优化的定量给料。

	最大半径 (R₂) [mm]	节圆半径 (R₁) [mm]	厚度 (Z) [mm]	Gap [mm]	D [微升/转]
设计1	3	2.5	1	+0.1	17.2
设计2	5.5	5	2	+0.1	66

一台步进电机（Faulhaber, AM1524），每转24步，在输出扭矩和体积之间实现了良好平衡，被选用于驱动作为定量给料系统的齿轮泵。采用集成微处理器（LM293 和 Atmega32）来驱动执行器，以控制泵输出。系统由一块3.7伏，220毫安时电池供电。泵通过串行通信协议连接到计算机，以实现向电机传输输入指令。

初步验证用于评估泵分辨率：通过光学分析对泵步进引起的管（直径1 mm）中液面弯月面推进进行量化。对两种齿轮尺寸进行的验证，能够测量因损耗导致的泵有效输出，并评估获得所需输出所需的步数。在确定电机步数与泵输出之间的关系后，便可设计并确定连接储液器、泵和执行器的机构的尺寸。为了有利于胰岛素稳定性，应开发一种具有可变体积的气密性储液器：将储液器推杆连接至上述机构，从而根据胰岛素含量调节其位置，进而改变储液器体积。为了提高设备紧凑性，胰岛素输注系统通过在泵输出端设置开关以及驱动系统的反向操作（图3），实现了通过同一机构完成胰岛素注射和储液器再填充的功能。

结果

材料表面表征

在光滑和喷涂样品（每种类型四个样品）上进行的水接触角测量证实了尼龙6和聚四氟乙烯分别为亲水性和疏水性，并可用来研究喷涂涂层对表面润湿性的影响。水接触角测量结果显示，喷涂沉积处理对材料润湿性具有一定影响：尼龙6在喷涂构型下比在光滑状态下更具亲水性（平均水接触角为39.1°，而光滑状态下的平均水接触角为66.2°）。另一方面，聚四氟乙烯的喷涂沉积使水接触角增加（平均水接触角为109.8°，高于光滑聚四氟乙烯的98.4°），从而增强了材料的疏水性（图4）。这些结果与近期报道一致，突显了表面形貌对润湿性的影响[2]。事实上，喷涂沉积通过引入尼龙6和聚四氟乙烯表面形貌的变化，改变了材料的润湿性。与粗糙度相关的提示：粗糙度因子增强了表面的内在特性[5, 42]。

表面表征还通过光学轮廓测量术进行。利用Gwyddion辅助处理表面扫描数据，计算了不同粗糙度参数（尼龙6和聚四氟乙烯均包含光滑和喷涂构型）（表2）。

材料	Ra	Rq	Rp	Rv	Rt	Rsk
尼龙6_光滑	9.27	7.9	24.74	-20.98	45.72	0.257
尼龙6_喷涂	10.46	8.47	34.91	-25.89	60.8	0.0755
特氟龙_光滑	5.95	4.74	30.37	-21.36	51.73	0.257
特氟龙_喷涂	4.35	3.52	17.58	-15.53	33.11	-0.218

观察喷涂沉积对表面形貌的影响，可以发现对于尼龙6，喷涂处理并未显著影响其表面平均粗糙度。事实上，光滑和喷涂构型下的轮廓算术平均偏差（Ra）和轮廓均方根偏差（Rq）相近。然而，在最高峰与最深谷之间的高度以及偏度（Rsk）方面则发现了显著差异。值得注意的是，喷涂尼龙6的Rsk值降低并接近零，这可能与相对于峰而言谷的数量增加有关。这一点通过光滑和喷涂尼龙6样品的3D扫描和2D粗糙度轮廓得到了证实（图5A）。类似地，由于喷涂沉积导致谷的数量增加，进而引起Rsk值下降（在此情况下甚至变为负值）的现象也在聚四氟乙烯样品中观察到（图5B）。通过比较两种材料在光滑和喷涂构型下的表现，观察到尼龙6的平均粗糙度高于聚四氟乙烯。在光滑构型下，两种材料的Rsk值相当，而喷涂聚四氟乙烯的偏度明显低于喷涂尼龙6。

胰岛素聚集测试

本节展示了胰岛素聚集测试的结果并进行了讨论，旨在确定一种适用于完全可植入人工胰腺中胰岛素储液器的材料和制造工艺。通过浊度测量评估胰岛素纤维形成，特别是考虑在350纳米波长处的吸光度值（A350）。第一步是确定合适的胰岛素溶液浓度，以避免紫外‐可见光谱饱和，从而有效进行聚集测试和浊度测量。测试了0.0125‐0.4毫克/毫升范围内的多个浓度，结果表明当浓度超过0.2毫克/毫升时会发生光谱饱和（结果未显示）。因此，在聚集测试中将胰岛素溶液浓度设定为0.1毫克/毫升。

为了阐明表面化学和形貌对胰岛素稳定性的影响，对由尼龙6和聚四氟乙烯制成的喷涂样品与光滑样品在避免或至少限制胰岛素纤维形成方面的能力进行了比较。通过比较光滑构型下的尼龙6和聚四氟乙烯（图6A），证实了亲水材料有利于胰岛素稳定性的能力，这与文献报道一致[39]。经过14天，尼龙6中的胰岛素聚集显著低于聚四氟乙烯。有趣的是，尼龙6小瓶中的胰岛素聚集动力学更为迅速，但在第7天达到平台期。而聚四氟乙烯小瓶中的聚集动力学在孵育14天后仍未达到平台期，表明该材料的长期性能较差。

由相同材料制成的样品在光滑和喷涂构型下进行了比较。对于两种被测材料，可以观察到喷涂处理会延缓最初聚集体的形成，从而延长初始滞后期（图6B，C）。对于尼龙6和聚四氟乙烯的喷涂样品在第1天时，胰岛素聚集体的含量均低于光滑对照样品。然而，该趋势在第5天发生逆转，两种材料的喷涂构型相比光滑样品均表现出显著更高的A350值。在第14天，喷涂尼龙6的胰岛素聚集仍显著高于光滑尼龙6。聚四氟乙烯也观察到类似结果，但无统计学显著性。

这种在疏水性和亲水性材料之间，以及光滑和喷涂构型之间的交叉比较，使我们能够得出一些结论，并选择尼龙6的光滑构型作为人工胰腺中胰岛素储液器的构成材料。根据我们的分析，喷涂处理会降低胰岛素稳定性，且该现象独立于材料的理化性质。这种行为可以通过谷数量的增加和表面偏度的降低来解释：小瓶表面上的这些谷可能成为气泡滞留位点，从而作为胰岛素聚集的触发点。

储液器再填充和微注射系统测试

为了评估所设计的泵送系统的适用性，通过光学方法和电子天平对定量给料精度和重复性进行了评估。首要目标是确定实现1微升注射所需的步数。两种泵设计均经过测试，并将其输出量作为电机步数的函数进行量化。理论计算表明，两种设计之间存在显著的输出差异（表1）。然而，实验数据并未证实这一预测差异，两种设计产生的输出相当，尤其是当步数低于20时。这可归因于增大的间隙和较低的旋转速度（由于使用低功率微型步进电机，需要间隙以尽量减少部件之间的摩擦）。事实上，在齿轮泵中，一旦工作流体和腔室压力[17]固定，间隙会显著影响输出。由于采用了更紧凑的设计，并在所需性能方面具有可比性输出，选择设计1进行进一步集成：它能够在所选执行器的18步内产生1μL的输出（图7A、B）。

齿轮泵输出随电机步数的变化；B) 通过评估1个泵周期内液体弯月面推进来光学评估泵送分辨率；C) 实验装置。)

储液器由尼龙6设计和制造，尼龙6在胰岛素稳定性方面表现最佳。该储液器具有一个锥形末端部分，有利于激素向输出端输送；通过带有密封的互补插塞实现内部体积变化，同时避免空气进入。设计并使用3D打印机制造了一个三级1/512（图8A）复合齿轮传动机构，用于连接储液器、步进电机和旋转泵。该减速比是通过计算得出的，基于储液池横截面（433.7 mm²）和设计的丝杠螺距（1.5毫米）（图8B）。

提出的系统，包含旋转齿轮泵、齿轮系和变容积储液池；B) 泵、机构和变容积储液池原型。集成蓝牙模块，为系统的未来开发和集成做准备。)

对储液器‐泵送模块在再填充后的前20个泵周期内的性能进行了评估，每个周期的平均输出为0.97±0.07微升（图9）（每个周期定义为设计1型泵的18个电机步数）。然后通过每十个泵循环记录一次数据，在储液器整个工作范围（从3毫升到空置状态）内评估了系统的性能。为评估泵操作，共进行了三次测试。在评估泵在整个泵范围内的操作时，平均10次泵循环输出为9.31±1.74微升（图10）。同时验证了可切换机构以实现储液器再填充的功能，从而证实所设计的泵送机构能够在反向模式下工作，确保系统的双向性。同一机构既可用于定量给料，也可用于抽吸，从而显著减少了体积占用。

在机械给药系统中实现高精度和高分辨率意味着整个设备运行缓慢。虽然在定量给料过程中这并非主要问题，但在考虑用于胰岛素抽吸和储液器再填充的反向操作模式时，这可能成为一个问题。对所提出的定量给料系统进行的实验验证表明，完成3毫升胰岛素抽吸所需的储液器再填充时间间隔约为20分钟。

每10个泵周期进行离散测量时的泵的总体范围；B) 三次测试中的平均值和标准差。)

结论

本文报道了一种胰岛素储液器和定制泵的设计，可实现储液器再填充和胰岛素精确微注射。通过对胰岛素稳定性的研究，筛选出最合适的储液器构成材料，确定为光滑构型的尼龙6。本文提供了新的线索，阐明了在与化学组成解耦的情况下，表面形貌对胰岛素稳定性的影响。胰岛素聚集测试已进行长达14天的实验表明，无论材料的物理化学特性如何，喷涂处理都会导致表面不连续性数量增加，这些不连续性可能成为胰岛素聚集的触发点，从而随时间推移导致胰岛素稳定性降低。因此，采用尼龙6（以利于胰岛素稳定性）制造了一个变容积储液池，并连接至一个定制机构、步进电机和定制齿轮泵，从而实现分辨率为1微升的胰岛素输送。本文所展示的结果对理解胰岛素聚集机制以及在该现象中起作用的因素具有重要贡献。识别出有利于激素稳定性的材料及材料特性，也是迈向长期完全植入式人工胰腺这一终极目标的重要一步。在此框架下，先进的储液器和泵原型，结合作者先前报道的其他成果[15]，为开发一种可植入、易于补充的、利用腹腔内胰岛素输送途径的人工胰腺提供了重要贡献。