慢性莱姆病大流行的财务影响

医疗保健

一场被深藏且忽视的慢性莱姆病大流行的财务影响

1. 引言

本文的目的是研究美国和欧洲莱姆病的发病率，探讨慢性莱姆病的经济成本，并找出政府解决当前慢性莱姆病大流行最具有成本效益的方法[1]。目前很少有研究计算慢性莱姆病的经济影响[2]。根据欧洲疾病预防与控制中心（ECDC）的说法，莱姆病（也称为伯氏疏螺旋体病）是由一种名为 Borrelia burgdorferi [3]的螺旋体细菌引起的。早期的伯氏疏螺旋体感染被称为急性莱姆病，而晚期的伯氏疏螺旋体感染则被称为慢性莱姆病。长期以来，关于诊断和治疗莱姆病的最佳方法，两个医生协会之间一直存在争议[4,5]。这两个医生协会分别是美国传染病学会（IDSA）[6]和国际莱姆病及相关疾病学会（ILADS）[7]。IDSA代表的是传染病医生，他们坚信所有莱姆病感染，无论急性或慢性，都可以通过三周口服抗生素成功且轻松地治愈[8]，尽管目前尚无科学研究支持“三周口服抗生素总能治愈急性或慢性莱姆病”这一说法[9]，并且已有许多科学研究表明，伯氏疏螺旋体细菌在体外[10,11]以及在小鼠[12–15],、狗[16],、马[17],、猴子[18]和人类[19–36]体内能够存活三周口服抗生素的治疗。这些体内研究的参考文献主要来自[37–39]。在8名慢性莱姆病患者中，有7名体内发现了存活的伯氏疏螺旋体细菌[40]。免疫系统本身永远无法根除伯氏疏螺旋体感染[41–44]，并且目前没有科学研究表明细菌感染可能会自行消失。如今，大约63%[45,46]的感染了伯氏疏螺旋体的人不幸会发展为慢性莱姆病。如今大多数莱姆病患者要么根本没有接受任何抗生素治疗，要么接受的抗生素治疗量不足。传染病学会不承认慢性莱姆病，也不推荐对慢性莱姆病进行抗生素治疗。传染病学会将慢性莱姆病称为治疗后莱姆病综合征（PTLDS）[47]但有观点认为这一术语是误称，不应使用[48]。由于慢性莱姆病被归类为一种综合征而非感染，因此传染病学会不推荐对慢性莱姆病进行抗生素治疗。

2006年，康涅狄格州总检察长对IDSA治疗指南的制定过程展开了一项反垄断调查[49],，发现许多IDSA治疗小组成员存在利益冲突[50]。2017年11月，另一起反垄断诉讼（民事诉讼编号 17‐cv‐190）[51,52]在美国德克萨斯州泰克斯卡纳的联邦法院提起，被告包括IDSA、美国多家大型保险公司以及数名IDSA医生。指控内容涉及违反《反欺诈腐败组织法》（RICO法案）和谢尔曼反垄断法。根据美国卫生与公共服务部下属的医疗保健研究与质量局（AHRQ）的数据，2010年美国86%的医疗费用来自患有一种或多种慢性病的患者[53]。人们担忧的是，由于慢性莱姆病患者的静脉注射（IV）抗生素治疗成本高昂，美国的保险公司可能与IDSA串通，确保慢性莱姆病不被认定为由细菌引起的真正疾病，从而拒绝支付静脉注射抗生素治疗费用。

如果科学过程能被具有特定议程的团体所控制，那么这一过程就会失败[54]。传染病学会（IDSA）关于莱姆病的治疗指南存在以下问题：（A）它们未遵循国家科学院、工程院和医学院关于如何制定治疗指南的建议[55]，因为IDSA治疗指南专家组既不是由多样化且均衡的医生组成，也未包括患者代表；（B）超过50%的IDSA治疗指南仅基于“专家意见”[56]；（C）IDSA关于莱姆病的治疗指南未能反映疾病控制与预防中心（CDC）指出的事实，即如果不使用抗生素治疗，莱姆病可能导致死亡[57]。然而，疾病控制与预防中心（CDC）显著低估了由慢性莱姆病导致的死亡人数。一项研究估计，在美国，慢性莱姆病及相关疾病每年可能导致超过1200起自杀事件[58]。

国际莱姆病及相关疾病学会（ILADS）代表了来自世界各地的莱姆病专业医生（LLMDs），他们认为慢性莱姆病是一种真实且严重的疾病，必须使用长期抗生素进行治疗[59]。ILADS关于莱姆病的治疗指南可在国家指南交换所（NGC）网页上找到[60]。根据ILADS的观点，莱姆病是一种基于患者症状表现的临床诊断。LLMDs倾向于使用静脉注射抗生素治疗慢性莱姆病患者，因为静脉注射抗生素比口服抗生素更有效[61]。然而，口服抗生素更容易给药，且成本远低于静脉注射抗生素。因此，在患者无法负担静脉注射抗生素，或难以找到人员进行静脉注射的情况下，使用口服抗生素始终优于不使用任何抗生素。如有必要，LLMDs可以终身使用口服抗生素治疗慢性莱姆病患者。因此，慢性莱姆病与人类免疫缺陷病毒（HIV）存在相似之处，后者也无法通过口服药物彻底根除。

直到2017年12月，美国疾病控制与预防中心（CDC）一直正式支持传染病学会（IDSA）关于莱姆病的治疗指南。如今CDC对慢性莱姆病治疗持何种观点尚不明确[62]。CDC目前仍在使用IDSA的术语“治疗后莱姆病综合征”（PTLDS）[63]。CDC停止正式支持IDSA莱姆病治疗指南的原因不太可能是由于IDSA在莱姆病问题上缺乏医学伦理[64]，因为在2016年，一个匿名举报团体疾控中心内部的一些科学家，自称致力于维护研究诚信、勤勉与伦理的疾控中心科学家组织（CDC SPIDER），对疾控中心缺乏独立性和伦理问题表示担忧[65],并指出：“我们是疾控中心的一群科学家，对我们机构当前的伦理状况深感忧虑。我们的使命似乎正受到外部势力和不良利益的影响和操控。” 因此，疾控中心极有可能因法律和公众压力加大而停止背书IDSA治疗指南。如今，人们越来越意识到慢性莱姆病的存在。关于莱姆病最佳诊断和治疗方法的争议愈演愈烈，以至于当美国在12月通过《21世纪治愈法案》时，成立了蜱传疾病工作组。2016[66]该工作组的目标是审查有关莱姆病及相关疾病的科学文献，包括病因、预防、诊断、持续时间、监测和治疗等方面。

属名 Borrelia 是为了纪念法国细菌学家阿梅代·博雷尔于1907[67]年命名的。莱姆病这一名称来源于美国康涅狄格州的一个小镇，该病于1977[68]年在此地“首次”被发现，尽管德国医生阿尔弗雷德·布赫瓦尔德早在1883[69]年就已发表首例皮肤萎缩病例。1902年，赫克斯海默尔和哈特曼将此类皮肤萎缩命名为慢性萎缩性肢端皮炎（ACA）[70]，因此在欧洲通常与慢性莱姆病相关的皮肤病——ACA[71],有时也被称为赫克斯海默尔病。ACA表现为四肢出现红蓝色变色[72]。莱姆病与致病细菌之间的联系最早由医学昆虫学家威利·布尔格多弗博士于1982[73]年发现。因此，这种细菌以发现者的名字命名为 Borrelia Burgdorferi 。直到1929年，科学家亚历山大·弗莱明偶然发现了青霉素[74]，才有了治疗莱姆病的方法。青霉素最初是从霉菌中提取的。天然抗生素也可以通过发酵生产，这是一种几乎可以追溯到8000年前的古老技术[75]。赋予细菌抗生素耐药性的基因至少已存在3万年[76],，这意味着抗生素耐药性在很大程度上并非在过去人类知晓抗生素的88年中才发展起来的，尽管这一事实很少被提及。

1949年，尼尔斯·蒂雷松[77]是首批使用青霉素治疗慢性莱姆病（更具体地说是ACA）的人之一，他是一名瑞典医生兼皮肤病学与性病学教授。据信第一个感染莱姆病的人是冰人奥茨[78]。这具5300年历史的天然保存木乃伊于1991年在奥地利和意大利边境的厄茨塔尔阿尔卑斯山被发现。然而，螺旋体细菌的历史要悠久得多。 Borrelia -类似的螺旋体曾在多米尼加共和国一块1500万年历史的琥珀中保存的蜱虫体内被发现[79]，这意味着引起莱姆病的螺旋体细菌比人类还要古老。完整的 Borrelia 基因组首次测序是在1997[80]年。 Borrelia 细菌在已知的原核生物中具有最复杂的基因组结构[81]。 Borrelia 细菌也具有高度的遗传多样性[82,83]。不同的 Borrelia 菌株具有不同的抗原[84]，这意味着不同 Borrelia 菌株会在感染宿主中引发形式不同的免疫系统反应（即产生不同的抗体）。仅检测一种特异性抗体的血液检测无法检测到来自其他 Borrelia 菌株的抗体。感染一种 Borrelia 菌株的人所表现出的症状可能与感染另一种菌株的人不同[85]。例如，由于欧洲存在的 Borrelia 菌株与美国不同，关节炎通常不会出现在欧洲莱姆病患者[86]身上，这意味着患者缺乏关节炎症状不应被解释为该患者没有莱姆病。莱姆病诊断与治疗还因 Borrelia 存在多种共感染[87]而变得更加复杂，例如巴贝斯虫、巴尔通体、埃立克体等。据信，蜱等传播媒介可传播至少237种不同类型的细菌[88]以及多种病毒[89]，这意味着许多慢性莱姆病患者可能同时感染了多种不同的微生物。

在莱姆病纪录片《在我们的皮肤之下》中，伯格多弗医生表示：“莱姆病研究中的争议是一场可耻的事件，我之所以这么说，是因为整个事情都受到政治影响。资金流向了那些三十年来一直产出相同结果的人——毫无进展。”[90]。 Borrelia 细菌至少具有三种不同的形态形式。（1）螺旋体形态[91]。（2）被称为包囊形态的圆形体形态[92]。（3）生物膜形态[93]。 Borrelia 细菌通过改变形态[94]以及改变其外表面蛋白（Osp），也即抗原[95–98]，从而逃避免疫系统的攻击。当细菌不断改变其抗原时，免疫系统为清除感染而产生的特异性抗体会变得无效。被认为负责细菌抗原变异能力的DNA结构称为G‐四链体（G4）[99]。其他疾病如肌萎缩侧索硬化症（ALS）[100]和癌症[101]的免疫逃逸也被认为与G4有关。目前正在进行令人振奋的研究，试图寻找能够阻断 Borrelia 细菌G4的药物[102]。如果研究人员成功，这可能意味着慢性莱姆病乃至其他疾病的终结。若免疫系统结合某种药物能够彻底清除 Borrelia 细菌，这将比可能终身服用口服抗生素更为优越。细菌通过改变形态来逃避广谱抗生素的杀灭作用[103]。请注意，细菌逃避广谱抗生素的能力不应被理解为抗生素耐药性。甲硝唑/替硝唑可迫使细菌转变为螺旋体形态[104,105]，从而使阿奇霉素等其他广谱抗生素能够将其杀死。当慢性莱姆病患者接受阿奇霉素等大环内酯类抗生素联合甲硝唑/替硝唑治疗时，医生还可给予羟氯喹（Plaquenil），这是一种抗疟疾药物。羟氯喹可提高细胞内的pH值，使大环内酯类抗生素更有效发挥作用[106]。遗憾的是，羟氯喹对四环素类抗生素无效[107]。然而，重要的是要注意到羟氯喹可能导致眼部问题[108]，这意味着并非所有患者都能耐受这种药物。

因为不同抗生素组合对 Borrelia 细菌的不同形态形式具有不同的作用效果，国际莱姆病及相关疾病协会（ILADS）治疗指南推荐针对慢性莱姆病采用两种不同类型抗生素的联合疗法，例如甲硝唑/替硝唑联合阿奇霉素/多西环素。因此，慢性莱姆病的推荐治疗方案与传染病学会（IDSA）推荐的急性莱姆病治疗方法不同，后者为使用单一抗生素的单一疗法，例如多西环素。慢性莱姆病与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染之间存在相似之处，因为两者均采用联合疗法治疗。然而，HIV和慢性莱姆病采用联合疗法的原因不同。HIV采用联合疗法是因为如果仅使用一种抗病毒药物进行治疗，病毒会对该药物产生耐药性；而慢性莱姆病的情况并非如此。慢性莱姆病采用联合疗法的原因在于 Borrelia 细菌会发生形态变化，这意味着单一疗法对莱姆病不是一种有效的治疗方法。

一个常见的错误是将莱姆病的症状描述为“流感样”。严重的莱姆病感染不应被简化为普通感冒。莱姆病更合适的筛查症状是感觉异常。感觉异常表现为皮肤下的振动感。一项研究估计，53%的慢性莱姆病患者会出现感觉异常[111]。另一项研究估计，70%的慢性莱姆病患者会出现感觉异常[112]。好消息是，当抗生素已清除感染时，感觉异常就会停止[113]，在使用甲硝唑或替硝唑等抗生素治疗期间也会消失。要证明慢性莱姆病的治疗合理性，需要回答三个主要问题。（1）未经治疗的慢性莱姆病患者的生活质量（QOL）是否低于一般人口？四项美国国立卫生研究院（NIH）的研究表明，该问题的答案是肯定的[114]。（2）慢性莱姆病患者的症状是否会因抗生素治疗而减轻？该问题的答案是肯定的[115–119]。（3）未经治疗的慢性莱姆病是否可能导致过早死亡？根据我们之前引用的疾病控制与预防中心（CDC）资料，该问题的答案也是肯定的。不过也存在一些研究表明，慢性莱姆病患者的症状在抗生素治疗后并未改善。这些研究至少存在两个问题。（1）它们通常对慢性莱姆病患者采用单一疗法，而这种疗法再次被证明不是推荐的治疗方法。（2）它们使用了有缺陷的统计方法[120]。医生应能够运用其专业知识，并在与患者协商后，确定对患者最合适的治疗方案。

一项欧洲研究[121]估计莱姆病检测的敏感性为44%。该数值是通过分析八种不同莱姆病检测方法的性能得出的。每家检测试剂制造商均有89份不同的血液样本接受检测，样本中也包括健康对照组。另一项研究[122]对美国科学文献（八篇科学文章）中关于莱姆病检测性能的研究进行了荟萃分析，估计莱姆病检测的敏感性为46%，特异性为99%。由于政府卫生机构今日所使用的血液检测方法用于检测人体针对 Borrelia 细菌抗原产生的抗体，其敏感性极低，因此正如国际莱姆病及相关疾病协会所正确主张的那样，莱姆病目前必须定义为临床诊断。如果患者的血液检测提示存在莱姆病感染，这当然很好，但阳性血液检测结果不应作为诊断的必要条件。如今，不幸的是，怀疑自己患有莱姆病的人自行抛硬币进行自我诊断，反而可能比依赖现有的莱姆病血液检测更为准确，因为当前的血液检测会漏掉大多数感染。患者体内常常无法检测到特异性抗体，这是由于该细菌能够改变其抗原所致。

用脑脊液代替血液进行检测并不会提高检测敏感性，因为细菌在脑脊液中仍可改变其抗原，这意味着在脑脊液中检测到特异性抗体的概率并不比血液中更高。此外，脑脊液会导致细菌从螺旋体形态转变为包囊形态[123]。如果你仅通过患者血液或脑脊液中存在特异性抗体来诊断莱姆病，你将遗漏大多数病例。为了更好地理解莱姆病检测，我们来看一下混淆矩阵[124]。所有计算均可在启用宏的Excel文件“莱姆病模型.xlsm”中找到。我们在表1中假设疾病组和对照组的人数已知且相等。然而在现实中，我们并不知道疾病组和对照组的具体人数。我们只能观察到两组中检测呈阳性的人的总人数。

现在，当疾病组中的感染者人数（x）和对照组中的健康人人数（y）未知时，我们可以绘制出两组中检测呈阳性的人数（z）以及两组中检测呈阳性的人数百分比（zz），如图1和图2所示。

表1. 当疾病组中感染者数量 (x) 和对照组中健康人数量 (y) 已知且假设相等时，两组中检测呈阳性的人数（z）
假设数值
疾病组中感染者数量 (x)	100
对照组中健康人数量 (y)	100
检测灵敏度 (se)	0.44
检测特异度 (sp)	0.99
公式
疾病组中检测呈阳性的感染者数量 检测呈阳性=真阳性 (a)	x * se
疾病组中检测呈阴性的感染者数量 检测呈阴性=假阴性 (b)	x ‐ a = x ‐ x * 敏感性
对照组中健康人的人数 检测呈阳性=假阳性 (c)	y * ( 1‐特异性 )
对照组中健康人的人数 检测为阴性=真阴性 (d)	y ‐ c =y ‐ y * ( 1‐特异性 )
混淆矩阵
疾病组	对照组
真阳性数量（a）=	44
假阴性数量 (b)=	56

表1。 Cont.
疾病组中感染人数 (x)	a+b
对照组中健康人数 (y)	c+d
检测总人数	a+b+ c+d
两组中检测呈阳性的人数（z）	a+c = x * 敏感性 + y * (1‐特异性)
两组中检测呈阳性的人数百分比 (zz)	(z / (x+y)) * 100
疾病组中假阳性测试结果的数量	b
疾病组中假阳性测试结果的百分比	(b / (a+ b)) * 100
疾病组中正确测试结果的数量	a
疾病组中正确测试结果的百分比	(a / (a+b)) * 100
对照组中正确测试结果的数量	d
对照组中正确测试结果的百分比	(d / (c+d)) * 100
对照组中假阳性测试结果的数量	c
对照组中假阳性测试结果的百分比	(c / (c+ d)) * 100
两组中假阳性测试结果的数量	b+ c
两组中假阳性测试结果的百分比	(b+ c) / (a+ b+c+d)
疾病组中测试呈阳性的人的百分比	(a / (a+b)) * 100

现在我们可以假设对照组中健康人=p ×疾病组中患病人数（x）的关系。y、x 和 p 之间的关系如图3所示。

我们现在可以调整z和zz的方程，以包含p，如图4和5所示。在图5中可能难以看出（最好直接查看Excel文件），但对于任意给定的p值，zz在所有x值下都具有相同的值，这意味着仅根据se、sp、p和zz的值，无法找到x的值（以及通过y= x × p确定的y值）。我还在VBA中编写了一个名为zzz()的子程序，该子程序也可在Excel文件“莱姆病模型.xlsm”中找到，只需按下按钮即可调用，该程序在莱姆病检测灵敏度(se)为0.44、莱姆病检测特异性(sp)为0.99时计算zz。

现在，当给定 z 的值时，我们可以利用矩阵代数求解疾病组中感染者人数 (x) 和对照组中健康人人数 (y)，如表2所示。

表2. 如何使用矩阵代数求解x和y .
我们需要求解的方程是以下内容：
两组中检测呈阳性的人数（z）=
真阳性数量（a）+假阳性数量（c）
其中
疾病组中感染人数	x
对照组中无感染人数	y
疾病组和对照组中的总人数	x + y
检测灵敏度 (se)	0.44
检测特异度 (sp)	0.99
真阳性（a）数量= x * se	x * 0.44
假阳性（c）数量=y * (1 ‐ sp)	y * (1‐0.99)
两组中检测呈阳性的人数（z）	100 000
这意味着：
我们需要求解的方程是	z = x * 敏感性+ y * ( 1‐特异性 )
带有约束	z= 100 000
se= 0.44	sp= 0.99
y= p*x	p= 2.5
我们可以在 Excel 中使用矩阵代数来求解此类方程
我们需要求解的线性方程组是	A * B = C
其中
A=	0.44
	−2.5
B=	x
	y
C=	100 000
	0
Aˆ‐1=	2.150538
	5.376344
B = A ˆ ( ‐1 ) * C	x= 215 054
	y = 537 634

表2。 Cont.
y 与 x 的关系（患病率）=y / x	2.5
疾病组中检测结果为阳性的人数 =真阳性 (a) = x * 敏性	94 624
对照组中检测结果为阳性的人数=假阳性 (c) =y * (1‐特异性)	5 376
两组中检测呈阳性的人数（z） = a + c = x * se+y * (1‐sp)	100 000
两组中检测呈阳性的人数百分比 (zz) =(z / ( x+y )) * 100	13.29
我用VBA编写了一个用户定义函数（udf），用于执行上述操作
计算自动进行 Lyme1(se ; sp ; p ; z ; 输出)，其中输出为”x”、”y”或”zz”
Lyme1(0.44;0.99;2.5;100000;”x”)	x= 215 054
Lyme1(0.44;0.99;2.5;100000;”y”)	y= 537 634
Lyme1(0.44;0.99;2.5;100000;”zz”)	zz= 13.29

我们可以进一步代数变换前面的方程，如表3所示。

表3. 先前方程的代数运算。
我们知道
z = x * 敏性 +y * (1‐特异性)
y =患病率 * x
这意味着
z = x * 敏性 +患病率 * x * (1 ‐ 特异性)
我们求解x
x = z / (‐特异性 * 患病率 +敏感性 +患病率)
对于之前 z = 100 000 的例子
患病率= 2.5 我们得 到	x= 215 054
	y= 537 634
我再次用VBA编写了一个udf
Lyme2(灵敏度；特异性；患病率；z；输出)，其中输出为 “x”、“y”或“zz”
莱姆2(0.44;0.99;2.5;100000;”x”)	x= 215 054
莱姆2(0.44;0.99;2.5;100000;”y”)	y= 537 634
莱姆2(0.44;0.99;2.5;100000;”zz”)	zz= 13.29
我们知道
zz =(z / (x + y)) * 100
y =患病率 * x
x=y / p
这意味着
zz =(z / (x + p * x)) * 100
	zz=(z / ((y / p)+ y)) * 100
我们求解x
x = 100* z / ( 患病率 * zz + zz )
我们求解y
y = 100* p * z / (p * zz+ zz)

表3。 Cont.
对于之前 z=100 000、zz 的示例
=13.29 和 p= 2.5，我们得到	x= 215 054
	y= 537 634
我再次用VBA编写了一个udf
Lyme3(灵敏度；特异度；患病率；z；zz；输出)，其中输出为 “x” 或 “y”
Lyme3(0.44;0.99;2.5;100000;13.29;”x”)	x= 215 054
Lyme3(0.44;0.99;2.5;100000;13.29;”y”)	y= 537 634

我们可以进行一些进一步的建模和绘图，如表4、图6和7所示。

表4。在总人数 (T) 以及 x 与 y 的关系 = p 给定的情况下，疾病组中感染者人数 (x)
疾病组中感染者数量	x
对照组中健康人数	y
总人数(T)	x + y
T = x +y –>y= T ‐ x
T = x + y –> x = T ‐ y
y =患病率 * x
x = y / 患病 率
这意味着
T ‐ x =患病率 * x
T ‐ y =y / 患病率
我们可以求解x
x = T / ( 患病率 + 1)
我们可以求解y
y =患病率 * T / ( 患病率 + 1)

2. 方法

本研究的第一个局限性在于，我们使用了美国的莱姆病发病率来估算欧洲人口中莱姆病的发生频率。将美国的发病率应用于欧洲人口并非理想做法，但由于欧洲疾病预防与控制中心（ECDC）没有提供任何关于莱姆病的数据，这是我们唯一的选择。莱姆病并非仅通过蜱虫等传播媒介传播。一项研究[125]指出，莱姆病也是一种性传播疾病（性病）。由于莱姆病可通过性途径传播，该疾病在美国和欧洲的增长率将相似，因此将美国的疾病发生频率应用于欧洲人口并非不现实。本研究的第二个局限性是，目前科学文献中关于莱姆病作为性传播疾病的资料非常有限。在理想情况下，应开展更多关于莱姆病作为性传播疾病的研究。但请记住， Borrelia 的一个近亲——导致梅毒的螺旋体细菌梅毒螺旋体，早已被证实可通过性接触传播。因此， Borrelia 细菌也能够或可能通过性接触传播并不令人意外。遗憾的是，如果不考虑性传播途径，准确建模莱姆病的传播几乎是不可能的，因为关于蜱虫生态学存在太多难以回答的问题，例如：蜱虫在哪些地理区域最为常见？有多少种不同类型的蜱虫？哪些类型的蜱虫会传播疾病？蜱虫体内携带哪些类型的微生物？蜱虫繁殖频率如何？它们繁殖时平均产卵数量是多少？这些卵中有多少能够存活？蜱虫叮咬人类的概率是多少？蜱虫叮咬动物的概率是多少？蜱虫叮咬后 Borrelia 或其他微生物传播的概率是多少？蜱虫借助哪些动物进行运输——鹿、鸟还是啮齿动物？在特定地理区域内这些携带蜱虫的动物数量有多少？低温如冬季对蜱虫种群有何影响？正如我所说，流行病学建模几乎无法实现，尤其是对于经济学家而言，也许生物学家除外。

所有在人与人之间传播且治疗不充分的传染病（人群中的感染总数）在本质上都会随着时间呈指数增长。一场大流行最初始于1名感染者（t1= 1时刻的感染总数），该感染者随后传染给另外1人（t2= 2时刻的感染总数），这2名感染者接着再传染2人（t3= 4时刻的感染总数），这4人再继续传染4人（t4= 8时刻的感染总数）等。t2=处的%变化((2−1)/1) × 100= 100，t3=处的%变化((4−2)/2) × 100= 100，t4=处的%变化((8−4)/4) × 100= 100。由于百分比变化随时间保持恒定，因此指数增长模型也被称为恒定增长率模型。对于线性增长模型，百分比变化随时间递减。通过性接触传播的感染的传播率与感染年增长率之间的关系见表5。我们可以看到，如果每个感染者每年与一名健康人发生性行为，则该性传播传染病的传播率等于其感染年增长率。本研究的第三个局限性在于，我们假设莱姆病的年增长率为2%。据我所知，目前尚无关于莱姆病年增长率的科学文献。因此，2%这一数值并非基于经验观察得出。然而，我们可以将此数值与其他通过性接触传播的传染病（如HIV）进行比较。根据疾病控制与预防中心（CDC）的数据，HIV在1977年的传播率为100%，而在2006年HIV的传播率已降至5%[127]。显然，2%是一个非常保守的估计值。莱姆病的年增长率很可能高于2%，因为不幸的是，许多莱姆病患者尤其是慢性莱姆病患者难以获得抗生素治疗；但由于我缺乏支持该主张的科学依据，且不想夸大数字，因此选择报告2%。本研究的第四个局限性在于，关于静脉注射治疗治愈慢性莱姆病效果的科学文献极为有限。然而，确切的治愈率并不那么重要，因为我们早已知道抗生素能够杀死细菌。因此，我们可以简单地假设治愈率未知，并比较五种不同假设治愈率和情景下的结果：0%、25%、50%、75%和100%。

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| 表5. 性传播疾病（STD）的传播率及其与感染年增长率的关系 . | |
| 给定每年感染增长率（g），第 y 年的感染总数（tni1）由以下公式给出：–> tni1(y) = tni1(y‐1) * (1+g/100) | |
| 第 y 年在给定传播率 (t) 的百分比且每个感染者有 (n) 个健康人的条件下的感染总数 (tni2) | |
| 每年的性伴侣数量由以下给出 –> tni2(y)=tni2(y‐1) * (1+(t/100) * n) | |
| 我们可以看到，假设每个感染者每年与一名健康人发生性行为，那么传播率就是 等于感染的年百分比增长率 | |
| g= 100 | t= 100 | t= 100 | n= 1 | n= 2 |
| 年份 (y) | tni1 | % 变化 | 年份 (y) | tni2 | % 变化 | 年份 (y) | tni2 | % 变化 |
| 1 | 1 | na | 1 | 1 | na | 1 | 1 | na |
| 2 | 2 | 100 | 2 | 2 | 100 | 2 | 3 | 200 |
| 3 | 4 | 100 | 3 | 4 | 100 | 3 | 9 | 200 |
| 4 | 8 | 100 | 4 | 8 | 100 | 4 | 27 | 200 |
| 5 | 16 | 100 | 5 | 16 | 100 | 5 | 81 | 200 |
| 6 | 32 | 100 | 6 | 32 | 100 | 6 | 243 | 200 |
| 7 | 64 | 100 | 7 | 64 | 100 | 7 | 729 | 200 |
| g= 2 | t= 2 | t= 2 | n= 1 | n= 2 |
| 年份 (y) | tni1 | % 变化 | 年份 (y) | tni2 | % 变化 | 年份 (y) | tni2 | % 变化 |
| 1 | 1 | na | 1 | 1.0000 | na | 1 | 1.0000 | na |
| 2 | 1.02 | 2 | 2 | 1.0200 | 2 | 2 | 1.0400 | 4 |
| 3 | 1.04 | 2 | 3 | 1.0404 | 2 | 3 | 1.0816 | 4 |
| 4 | 1.06 | 2 | 4 | 1.0612 | 2 | 4 | 1.1249 | 4 |
| 5 | 1.08 | 2 | 5 | 1.0824 | 2 | 5 | 1.1699 | 4 |
| 6 | 1.10 | 2 | 6 | 1.1041 | 2 | 6 | 1.2167 | 4 |
| 7 | 1.13 | 2 | 7 | 1.1262 | 2 | 7 | 1.2653 | 4 |
| tni2 也可以表示为 tni2(y+1) =旧有感染数量 +新发感染数量= tni2(y) + tni2(y) * (t/100) * n | |
| t= 100 | t= 2 | n= 1 | n= 1 |
| 年份 (y) | | | | | | | | |
| 旧有数量 感染 | 新发数量 感染 | tni2 | 年份 (y) | 旧有数量 感染 | 新发数量 感染 | tni2 | | |
| 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0.0000 | 1.0000 | 1.0000 | | |
| 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1.0000 | 0.0200 | 1.0200 | | |
| 3 | 2 | 2 | 4 | 3 | 1.0200 | 0.0204 | 1.0404 | | |
| 4 | 4 | 4 | 8 | 4 | 1.0404 | 0.0208 | 1.0612 | | |
| 5 | 8 | 8 | 16 | 5 | 1.0612 | 0.0212 | 1.0824 | | |
| 6 | 16 | 16 | 32 | 6 | 1.0824 | 0.0216 | 1.1041 | | |
| 7 | 32 | 32 | 64 | 7 | 1.1041 | 0.0221 | 1.1262 | | |

3. 结果

根据一项可以在疾病控制与预防中心网站上找到并发表在临床传染病上的科学研究，该期刊是由传染病学会发行的“科学”期刊，2008年美国进行了240万例莱姆病血液检测。这一数字来源于对美国七家最大商业实验室的调查。该出版物最有趣的部分是一个方程，该方程并未包含在文章正文中，而是出现在补充数据中[129]。整篇论文所基于的方程是：
Obs阳性百分比=% 真实感染百分比 ×敏感性 +(1 −% 真实感染百分比) ×(1 −特异性 )
如果我们将上述方程乘以2008年在美国进行的莱姆病血液检测次数，那么就可以得到疾病控制与预防中心报告的2008年美国莱姆病感染数量。
检测阳性数=（真实感染百分比 ×敏感性 +（1 −% 真实感染率） ×（1 −特异性）） ×莱姆病检测数量
我们解第一个方程求真实感染百分比。
真实感染百分比 =(观察到的阳性百分比 +特异性 − 1) /(特异性+敏感性 − 1 )
如果我们将上述方程乘以2008年在美国进行的莱姆病血液检测的次数，那么就可以得到疾病控制与预防中心对2008年美国莱姆病感染数量的预测值。
真实感染率=((观察到的阳性百分比 +特异性 − 1)/(特异性 +敏感性 − 1)) ×莱姆病检测数量
疾病控制与预防中心的研究估算了三种不同情景：高、低和平均，假设测试敏感性为66.9%，特异性为96.1%。不幸的是，疾病控制与预防中心提供的唯一观察到的阳性百分比数值是11.89%，这对应于平均情景。另外两个数值未在论文中报告，需要进行计算。为什么观察到的阳性百分比变量对我们后续的计算如此重要？因为观察到的阳性百分比尚未根据莱姆病血液检测的敏感性和特异性进行调整。因此，我们可以使用我们自己的敏感性和特异性数值。此外，观察到的阳性百分比数值也未包含关于疾病组中患病人数（x）与对照组中健康人数（y）之间关系的任何假设，这一关系我们此前定义为p。疾病控制与预防中心的计算结果见表6。

表6。 CDC模型与我的莱姆病模型的比较1。
CDC方程
观察到的阳性百分比 =% 真实感染率 * 莱姆检测敏感性 +(1 ‐ 真实感染百分比) * (1 – 莱姆检测特异性)
观察到的阳性 =(% 真实感染百分比 * 敏感性 +(1 ‐ % 真实感染百分比) * (1 – 特异性))
已进行的个体莱姆病检测数量
真实感染百分比 =(观察到的阳性百分比 +特异性 – 1)/(特异性 +敏感性 – 1)
真实感染率=((观察到的阳性百分比 +特异性 – 1)/(特异性 +敏感性 – 1)) * 已进行的个体莱姆病检测数量
在美国进行的个体莱姆病检测数量 2008年在美国 (n)	2 400 000
疾病控制与预防中心假设的莱姆病检测灵敏度 (CDC se)	0.669
疾病控制与预防中心假设的莱姆病检测特异性 (CDC sp)	0.961
CDC情景	Low
真实感染百分比，也称为预测阳性百分比 由疾病控制与预防中心估计（CDC xx）	0.1
对照组和疾病组中观察到的阳性百分比 根据或暗示自疾病控制与预防中心（CDC zz）	0.102
在对照组和疾病组中，2008年美国根据疾病控制与预防中心检测呈阳性的人数（观察到的阳性或CDC z）	244 800
疾病组中的感染者人数 由疾病控制与预防中心估算（预测阳性，也称为真实感染率或疾病控制与预防中心 x）	240 000
疾病控制与预防中心 z =疾病控制与预防中心 x * 疾病控制与预防中心 se +疾病控制与预防中心 y * (1 ‐ 疾病控制与预防中心 sp)	244 800= 240 000 * 0.669+ y * (1‐0.961)
对照组中健康人的人数 根据疾病控制与预防中心（疾病控制与预防中心 y）	2 160 000
y 和 x 之间的关系 = CDC p= CDC y / CDC x	9.0000
对照组中健康人数 (y)：数字 疾病组中感染者人数 (x)	9 : 1
我的模型
我们假设患病率 = 1，敏感性 = 0.44，特异性 = 0.99 以及 z =疾病控制与预防中心 z 在莱姆2(敏感性；特异性；患病率；z；输出= q)，其中q为”x”、”y”或 “zz”？	x= 544 000
	y= 544 000
	zz= 22.50
我们假设 p= 0.5，se= 0.44，sp= 0.99 以及 z = CDC z 在莱姆2(se ; sp ; p ; z ; 输出= q)，其中 q 为 “x”、”y” 或 “zz”？	x= 550 112
	y= 275 056
	zz= 29.67

我们可以看到，疾病控制与预防中心（CDC）在没有动机或解释的情况下，不切实际且秘密地假设健康人对照组的规模是感染者疾病组的9倍（低情景）、8.5倍（平均情景）和4.4倍（高情景） （p= 9, p= 8.5 和 p= 4.4）。这些假设的p值无法通过经验观察得到，因为仅通过查看对照组和疾病组中检测呈阳性的人数总和（z），是不可能知道p的值的。更现实的假设应是健康人对照组的规模与感染者疾病组相同（p= 1）。由于今日的血液检测技术非常原始（一次只能检测一种病原体），且莱姆病血液检测的敏感性极低，目前大多数人仅会在怀疑感染时进行检测以获得确认。因此，许多人只有在被感染的情况下才会接受检测。正因如此，期望大量未感染者仅仅出于“好玩”而主动要求检测是不现实的，况且检测还涉及个人经济成本。此外，CDC在其论文中声称，在平均情景下，观察到的阳性百分比变量值与预测的阳性百分比变量值相同，但如图8所示，在采用与CDC相同的关于莱姆病检测灵敏度和特异性的假设条件下，这在数学上是不可能的。因此，CDC的这一说法毫无意义。

我们现在可以评估CDC方程是否正确，并将CDC模型与我的模型进行比较，如表7所示。

表7. Co CDC模型与我的莱姆病比较2 模型
CDC情景	Low	平均	High
疾病组中的感染者人数 由疾病控制与预防中心估算（预测阳性也称为真实感染率或疾病控制与预防中心 x	240 000	285 360	444 000
假设
疾病控制与预防中心 z = 244 800	疾病控制与预防中心 z = 285 360	疾病控制与预防中心 z = 373 320
(A) 莱姆2(0.669 ; 0.961 ; 疾病控制与预防中心患病率 ; 疾病控制与预防中心 z ; “x”)	240 000	285 360	443 582
疾病控制与预防中心 x ‐ A	0	0	418
(B) 莱姆2(0.44 ; 0.99 ; 1 ; 疾病控制与预防中心 z ; “x”)	533 333	634 133	829 600
B ‐ A	293 333	348 773	386 018
A与B之间的百分比差异 =(B ‐ A)/B	55	55	47

鉴于疾病控制与预防中心关于敏感性、特异性和患病率的假设不切实际，该方程大致上是正确的。然而，在高情景下存在一个无法解释的+418感染数量差异。我们还可以看到，如果疾病控制与预防中心假设p= 1，并结合其假设的敏感性= 0.669、特异性= 0.961，则2008年美国在高情景下的莱姆病感染人数应为527,288，而非444,000。我们还可以看出，当疾病控制与预防中心采用其假设的敏感性 = 0.669、特异性= 0.961、低患病率= 9、平均患病率= 8.5以及高患病率= 4.4，而我的模型采用我假设的敏感性= 0.44、特异性= 0.99以及p= 1时，两者在疾病控制与预防中心高情景下的差异最小，因此我报告2008年美国莱姆病感染人数估计为829,600。我现在将要展示的数据和计算可在Excel文件“Lyme disease calculations.xlsx”中找到。假设2008年美国有829,600例莱姆病感染病例，并假设年感染增长率为2%，则到2018年，美国约有100万人感染莱姆病。预计从2008年至2050年，美国莱姆病感染总人数将达到5570万。假设美国人口年增长率为1%，且从2008年至2050年所有感染者均存活，则到2050年美国将有12%的人口感染过莱姆病。相关图表见图9–12。

由于欧洲疾病预防与控制中心（ECDC）没有关于莱姆病在欧洲发生频率的任何统计数据，因此很难确定2008年欧洲莱姆病病例数的确切数字。然而，我们可以使用2008年美国的发病率（频率）乘以2008年欧洲的人口数量来估算。据估计，2008年欧洲的莱姆病感染数量为2,008,505例。假设2008年欧洲有2,008,505例莱姆病感染，且年感染增长率为2%，那么到2018年，欧洲大约有240万人将感染莱姆病。从2008年至2050年，我们预计欧洲莱姆病感染总人数将达到1.349亿。假设欧洲人口年增长率为0.2%，并且从2008年至2050年所有感染者仍然存活，那么到2050年，欧洲人口中将有17%的人感染过莱姆病。相关图表见图13–16。

根据我们之前的科学参考，63%感染 Borrelia 的人会发展为慢性莱姆病。2050年美国和欧洲患慢性莱姆病的人数取决于我们对慢性莱姆病治疗治愈率的估计假设，以及从2008年至2050年所有发展为慢性莱姆病的患者仍然存活的假设。最后一个假设非常不确定，因为如今慢性莱姆病患者获得治疗极为困难。我们可以从表8和图17中看到，在美国，若治愈率为0%，2050年患慢性莱姆病的人数约为3500万（2050年美国人口的8%）；若治愈率为25%，则为2600万（2050年美国人口的6%）；若治愈率为50%，则为1800万（2050年美国人口的4%）；若治愈率为75%，则为900万（2050年美国人口的2%）；若治愈率为100%，则为零（2050年美国人口的0%）。

表8. 2050年美国慢性莱姆病患者人数。
2008年至2050年间美国莱姆病感染数量。 假设感染年增长率为2%，到2050年	55 715 494
假设年人口增长率为1%，2050年美国人口 1%	461 712 128
美国感染莱姆病的人口百分比 2008年至2050年之间的疾病	12.07
感染莱姆病后发展为慢性病的人 莱姆病	0.63
感染莱姆病后发展为 急性感染	0.37
2008年以来患过急性莱姆病的人数 以及美国2050年	20 614 733
2050年患有急性莱姆病的人口百分比 2008年和2050年在美国	4.46
假设治愈率	慢性人数 2050年美国的莱姆病
0%治愈率	35 100 762
25%治愈率	26 325 571
50%治愈率	17 550 381
75%治愈率	8 775 190
100%治愈率	0

我们可以在表9和图18中看到，2050年欧洲患有慢性莱姆病的人数在治愈率为0%时约为8500万（占2050年欧洲人口的11%），在治愈率为25%时为6400万（占2050年欧洲人口的8%），在治愈率为50%时为4200万（占2050年欧洲人口的5%），在治愈率为75%时为2100万（占2050年欧洲人口的3%），在治愈率为100%时为零（占2050年欧洲人口的0%）。

表9. 2050年欧洲慢性莱姆病人人数
2008年至2050年欧洲莱姆病感染数量 假设感染年增长率为2%	134 890 144
2050年欧洲人口，假设年增长率为0.2%	800 427 717
欧洲感染莱姆病的人口百分比 在2008年至2050年之间	16.85
感染莱姆病后发展为慢性病的人 莱姆病	0.63
感染莱姆病后发展为急性期的人 感染	0.37
2008年至2008年期间患有急性莱姆病的人数 2050年在欧洲	49,909,353
2008年至2050年期间经历过急性莱姆病的人口百分比 以及2050年在欧洲	6.24
假设治愈率	慢性人数 2050年欧洲的莱姆病
0%治愈率	84 980 791
25%治愈率	63 735 593
50%治愈率	42 490 396
75%治愈率	21 245 198
100%治愈率	0

如果2008年欧洲有2,008,505人感染了莱姆病，但由于缺乏相关统计而未被发现，那么这些莱姆病患者可能被误诊为哪些疾病？因此，假设部分莱姆病患者被误诊为纤维肌痛症、慢性疲劳综合征（CFS）、心律失常、多发性硬化症（MS）、不宁腿综合征（RLS）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、帕金森病、系统性红斑狼疮（SLE）、海湾战争综合征（GWS）或阿尔茨海默病等疾病是并非不现实的。这些疾病的共同点是目前尚无已知的治愈方法。在我们开始估算莱姆病的成本之前，我们需要讨论残疾福利的税收问题。残疾福利的税率约为劳动所得税率的50%[130,131]。然而，该税领取残疾福利对政府而言是无关紧要的，因为假设政府在税后固定残疾福利金额，则提高残疾福利的税率并不会增加政府的财务平衡（政府收入+政府成本），如表10所示。如果政府提高个人残疾福利的税率，那么由此增加的税收收入将完全被更高的政府残疾福利支出所抵消。

表10。政府的财务平衡（政府收入+政府成本）与残疾福利税增加。
残疾人纳税后的政府财政平衡
因慢性莱姆病患者失去的税收收入而无法工作 不工作
税后年度残疾福利（ADAT）	13 000
工作收入所得税率百分比	0.40
残疾福利的税率（%）	0.20	0.40
税前年度残疾福利 T1= ADAT / (1 ‐ T1)	16 250	21 667
差异
政府收入
来自残疾福利的税收收入 (+)	3 250	8 667	5 417
政府对残疾人的支出
残疾福利（‐）	‐16 250	‐21 667	‐5 417
政府的财政平衡 =税收收入+ 政府支出	‐13 000	‐13 000	0
有能力工作的人工作与 残疾人士不工作时政府的税前财政平衡
税前年度残疾福利（ADAT）	13 000
税前工作年收入	35 000
工作收入所得税率百分比	0.4
有能力工作的人，其	正在工作	残疾人	未工作	差异
政府收入
来自劳动所得的税收收入 (+)	14 000	0	‐14 000
残疾人的政府支出（‐）
残疾福利（‐）	0	‐13 000	‐13 000
由于残疾人而损失的税收收入 不工作 (‐)	0	‐14 000	‐14 000
总成本	0	‐27 000	‐27 000
政府的财政平衡 =税收收入+ 政府支出	14 000	‐27 000	‐41 000

我们现在可以估算2018年美国和欧洲莱姆病治疗的成本。我们之前估计，2018年美国的感染人数约为100万，欧洲约为240万。假设2018年美国口服抗生素的年度费用为1400美元，静脉注射抗生素的年度费用为15,000美元；在欧洲，口服抗生素的年度费用估计为1200欧元，静脉注射抗生素的年度费用为13,000欧元。目前，慢性莱姆病的静脉注射治疗费用由个人承担，而非由政府或保险公司支付。需要注意的是，由于在美国更倾向于使用经外周静脉置入中心静脉导管（PICC），而在欧洲更倾向于使用静脉滴注，因此美国和欧洲慢性莱姆病静脉注射治疗的成本可能有所不同。在欧洲，静脉注射治疗的成本可能轻易翻倍，因为患者必须长途跋涉并在专业慢性莱姆病诊所附近住酒店，以便每天接受蝶翼针静脉滴注治疗。有时人们甚至被迫卖掉房子来负担治疗费用。我们假设急性莱姆病采用口服抗生素治疗一个月，而慢性莱姆病则采用静脉注射抗生素治疗六个月或一年。慢性莱姆病也可用口服抗生素治疗，但患者面临终生服用口服抗生素的风险。因此，我没有计算使用口服抗生素治疗慢性莱姆病的成本，因为更合理的假设是所有慢性莱姆病患者都希望采用静脉注射抗生素治疗，这样他们至少有机会治愈其“慢性”感染。我们可以从表11和12中看到，根据我们对静脉注射抗生素治疗时长（六个月或一年）的不同假设，2018年美国莱姆病治疗费用估计在48亿美元至96亿美元之间，欧洲则在101亿欧元至201亿欧元之间。我们还可以看到，仅用口服抗生素治疗一个月急性莱姆病的成本仅占静脉注射抗生素平均治疗成本的0.6%。使用口服抗生素治疗急性莱姆病的成本非常小，几乎不影响总治疗费用。

表11. 2018年美国急性期和慢性莱姆病治疗的估计总成本。
2018年美国莱姆病治疗费用	数值
美国2018年感染数量	1 011 278
感染莱姆病后发展为慢性莱姆病的人数	0.63 %
感染莱姆病后发展为急性感染的人数	0.37 %
假设口服抗生素的年度成本为	1 400 USD
假设静脉注射抗生素的年度成本为	15 000 USD
在美国，2018年使用口服抗生素治疗急性莱姆病的 一个月的成本（口服 美国 2018）	43 653 490 44百万美元
使用静脉注射抗生素治疗慢性莱姆病的成本 0.5年用于美国2018年（IV0.5 美国 2018）	4 778 287 467 4.8十亿美元
治疗慢性莱姆病使用静脉注射抗生素1年的成本 用于美国2018年（IV1 美国 2018）	9 556 574 934 9.6十亿美元
使用口服抗生素治疗急性期一个月的总成本以及 2018年美国使用静脉注射抗生素治疗慢性感染0.5年	4 821 940 958 4.8十亿美元
使用口服抗生素治疗急性期一个月的总成本以及 美国2018年使用静脉注射抗生素治疗慢性感染1年	9 600 228 425 9.6十亿美元
口服美国 2018年 / ((静脉注射0.5 美国 2018+ IV1 美国 2018)/2)	0.6 %

表12. 2018年欧洲急性期和慢性莱姆病治疗的估计总成本。
2018年欧洲莱姆病治疗成本	数值
2018年欧洲感染人数	2,448,357
感染莱姆病后发展为慢性莱姆病的人数	0.63 %
感染莱姆病后发展为急性感染的人数	0.37 %
假设口服抗生素的年度成本为	1 200 EUR
假设静脉注射抗生素的年度成本为	13 000 EUR
2018年欧洲使用口服抗生素治疗急性莱姆病的成本 （欧洲2018年口服）一个月的费用	90 589 198 91 百万欧元
使用静脉注射抗生素治疗慢性莱姆病的成本 欧洲2018年0.5年（欧洲2018年静脉注射0.5级）	10 026 020 721 10.0 十亿欧元
治疗慢性莱姆病使用静脉注射抗生素的成本 欧洲2018年1年（欧洲2018年静脉注射1级）	20 052 041 441 20.1 十亿欧元
使用口服抗生素治疗急性感染一个月的总成本 以及在欧洲使用静脉注射抗生素治疗慢性感染0.5年（2018年）	10 116 609 919 10.1 十亿欧元
使用口服抗生素治疗急性感染一个月的总成本 2018年欧洲使用静脉注射抗生素治疗慢性感染1年	20 142 630 639 20.1 十亿欧元
欧洲2018年口服 / ((静脉注射0.5 欧洲 2018+ IV1 欧洲2018年)/2)	0.6 %

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