动物实验-斑马鱼阿尔兹海默症药物筛选模型造模

斑马鱼幼鱼的光学透明性和小体积的特点，使其成为体内成像和药物开发的最佳模型。加上斑马鱼行为分析高通量、易观测、定量分析方便等特点，斑马鱼在基于行为学分析的神经类疾病研究以及神经类药物开发中的应用也越来越多。

随着更多研究人员将斑马鱼应用于AD研究领域，与AD发病相关的基因在斑马鱼相继发现。经典的β-淀粉样蛋白通路中的γ-分泌酶和β-分泌酶等的研究已经很深入。针对近来AD研究的新热点Tau蛋白，斑马鱼因基因操作便捷、易观察，使用的研究者更多。

如Tomasiewicz等将绿色荧光标记的人tau蛋白直接注入到斑马鱼胚胎中，发现斑马鱼脑内出现神经纤维缠结（J Neurosci Res. 2002 Dec 15;70(6)）。匹兹堡大学Bai等利用斑马鱼自身启动子enolase-2调控人突变的4Rtau建立Tg(enoZ:Tau)斑马鱼模型后发现，在斑马鱼脊髓，轴突和神经元细胞中出现神经纤维缠结。

结合斑马鱼自身的优势，可以建立一个有可操作性，敏感性，可重复性，及稳定性的良好的动物模型。阿斯利康利用斑马鱼开发老年痴呆药物时，通过合理的药物设计，确定了一种高效的GSK3β抑制剂——AR-534，能降低转基因斑马鱼内tau蛋白的磷酸化水平，可以看到GSK3β抑制后，斑马鱼出现了明显的畸形。

                      

                                               

环特生物建立了AlCl3诱导的斑马鱼AD模型，可用来筛选胆碱能学说靶向药物。在该模型中，乙酰胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水平降低，从而造成胆碱能神经系统功能下降及记忆力减退的结果。此外，环特也建立了β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的AD模型，用于筛选Aβ靶向药物。详细评价指标见环特生物官网平台。