詹姆士·沃森：DNA的探索发现之旅

本内容是对詹姆士·沃森 2005年在TED DNA的探索之旅
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好的,我们曾以为会有讲台,所以我有点紧张。(笑声)Chris让我再讲一次我们是如何发现DNA结构的。既然我听从他的命令,我就照做。但这让我有点无聊。(台下观众 笑声)

你知道,我写了一本书。所以我会说点什么——(笑声)——我会简单说说这个发现是如何做出的,以及为什么Francis和我找到了它。然后,我希望至少有五分钟来谈谈现在是什么驱使着我。

在我身后是我17岁时的照片。我当时在芝加哥大学读三年级,之所以读三年级是因为芝加哥大学允许你在高中两年后入学。所以——离开高中很有趣——(笑声)——因为我个子很小,不擅长体育或任何类似的东西。

但我应该说说我的背景——我父亲被培养成圣公会教徒和共和党人,但在大学一年级后,他成了无神论者和民主党人。(笑声)我母亲是爱尔兰天主教徒,但她对宗教不太认真。到11岁时,我不再去做周日弥撒,而是和父亲一起去观鸟。所以很早我就听说了查尔斯·达尔文。我想,你知道,他是伟大的英雄。而且,你通过进化来理解现存的生命。

在芝加哥大学,我主修动物学,以为如果我足够聪明,也许能从康奈尔大学获得鸟类学博士学位。然后,在芝加哥报纸上,有一篇关于伟大物理学家薛定谔写的《生命是什么?》这本书的书评。当然,这是我想知道的问题。

你知道,达尔文解释了生命开始后的演变,但生命的本质是什么?薛定谔说本质是存在于我们染色体中的信息,它必须存在于一个分子上。我以前从未真正思考过分子。你知道染色体,但这是一个分子,不知何故所有信息可能以某种数字形式存在。最大的问题是,你如何复制这些信息?这就是那本书的内容。所以,从那一刻起,我想成为一名遗传学家——理解基因,并通过它理解生命。

所以我有一个远方的英雄。不是棒球运动员;而是莱纳斯·鲍林。所以我申请了加州理工学院,他们拒绝了我。(笑声)所以我去了印第安纳,在遗传学方面实际上和加州理工一样好,而且,他们有一支很棒的篮球队。(笑声)所以我在印第安纳过得很开心。正是在印第安纳,我得到的印象是,你知道,基因很可能是DNA。所以当我拿到博士学位后,我应该去寻找DNA。

所以我首先去了哥本哈根,因为我想,也许我可以成为一名生物化学家,但我发现生物化学非常无聊。它没有朝着说明基因是什么的方向发展;它只是核科学。哦,那就是那本书,小册子。你大约两小时就能读完。但后来我去意大利参加了一个会议。

有一位意外的演讲者不在节目单上,他谈到了DNA。这就是莫里斯·威尔金斯。他受过物理学训练,战后他想做生物物理学,他选择了DNA,因为洛克菲勒研究所已经确定DNA可能是染色体上的遗传分子。

大多数人认为是蛋白质。但威尔金斯认为DNA是最佳选择,他展示了这张X射线照片。有点像晶体。所以DNA有一个结构,尽管它可能归因于携带不同指令集的不同分子。

所以DNA分子有一些普遍性。所以我想和他一起工作,但他不想要一个前观鸟者,我最后到了英格兰剑桥。所以我去了剑桥,因为当时那里真的是世界上X射线晶体学最好的地方。X射线晶体学现在是化学系的一门学科。我是说,在那些日子里,它是物理学家的领域。所以X射线晶体学最好的地方是剑桥的卡文迪许实验室。在那里我遇到了弗朗西斯·克里克。我去的时候不认识他。他35岁。我23岁。

在一天之内,我们决定也许可以走捷径找到DNA的结构。不是用严格的方式解决它,而是建立一个模型,一个电子模型,使用X射线照片的一些坐标,你知道,长度,所有那些东西。但只是问分子——它应该如何折叠?

处在这张照片中心位置的人, 是莱纳斯·鲍林。大约六个月前,他提出了蛋白质的α螺旋结构。在这样做时,他让右边的那个人,劳伦斯·布拉格爵士,卡文迪许教授,很难堪。这是几年后的照片,布拉格有理由微笑。当我到那里时,他肯定没有笑,因为鲍林得到了α螺旋,而剑桥人失败了,这让他有些羞愧,因为他们不是化学家。当然,克里克和我都不是化学家,所以我们试图建立一个模型。他知道,弗朗西斯认识威尔金斯。

所以威尔金斯说他认为它是螺旋。X射线图,他认为与螺旋相符。所以我们建立了一个三链模型。伦敦的人来了。威尔金斯和这位合作者,或可能的合作者,罗莎琳德·富兰克林,来了并嘲笑我们的模型。

他们说它很糟糕,确实如此。所以我们被告知不要再建模型了;我们不称职。(笑声)所以我们没有建任何模型,弗朗西斯继续研究蛋白质。基本上,我什么都没做。除了读书。

你知道,基本上,阅读是件好事;你会获得事实。我们一直告诉伦敦的人,莱纳斯·鲍林将要转向DNA。如果DNA那么重要,莱纳斯会知道的。他会建立一个模型,然后我们就会被抢先。事实上,他给伦敦的人写信:他能看他们的X射线照片吗?他们明智地说"不"。所以他没有得到它。但文献中有一些。实际上,莱纳斯没有仔细看它们。

但是,在我到剑桥大约15个月后,开始出现来自莱纳斯·鲍林儿子的传言,他在剑桥,说他父亲现在正在研究DNA。所以,有一天彼得进来说他是彼得·鲍林,他给了我一份他父亲的手稿副本。天哪,我吓坏了,因为我想,你知道,我们可能会被抢先。我无所事事,没有任何资格。(笑声)

所以就是那篇论文,他提出了一个三链结构。我读了它,它就是——是垃圾。(笑声)所以这来自世界上——(笑声)——是出乎意料的。它是由磷酸基团之间的氢键结合在一起的。

好吧,如果细胞的峰值pH值在7左右,那些氢键就不可能存在。我们冲到化学系说:"鲍林可能是对的吗?"亚历克斯·赫斯特说:"不对。"所以我们很高兴。(笑声)

而且,你知道,我们仍在比赛中,但我们害怕加州理工的某个人会告诉莱纳斯他错了。所以布拉格说:"建模型。"在我们拿到鲍林手稿一个月后——我应该说我把手稿带到伦敦,给人们看。好吧,我说,莱纳斯错了,我们仍在比赛中,他们应该立即开始建模型。

但威尔金斯说"不"。罗莎琳德·富兰克林大约两个月后要离开,在她离开后他会开始建模型。所以我带着这个消息回到剑桥,布拉格说:"建模型。"好吧,当然,我想建模型。

这是罗莎琳德的照片。她真的,你知道,从某种意义上说她是化学家,但实际上她接受的训练——她不懂任何有机化学或量子化学。她是晶体学家。我认为她不想建模型的部分原因是,她不是化学家,而鲍林是化学家。

所以克里克和我开始建模型,我学了一点化学,但不够。好吧,我们在1953年2月28日得到了答案。这是因为一条规则,对我来说,这是一条非常好的规则:永远不要成为房间里最聪明的人,我们不是。

我们不是房间里最好的化学家。我进去展示了我做的配对,杰里·多诺霍——他是化学家——他说,这是错的。你把氢原子放在了错误的位置。我只是把它们放在像书中那样的位置。他说它们是错的。

所以第二天,你知道,在我想"好吧,他可能是对的"之后。所以我改变了位置,然后我们找到了碱基配对,弗朗西斯立即说链条以绝对方向运行。我们知道我们是对的。所以这是相当,你知道,这一切都发生在大约两个小时内。从无到有。

我们知道这很重要,因为,你知道,如果你只是把A放在T旁边,G放在C旁边,你就有了一个复制机制。所以我们看到了遗传信息是如何携带的。这是四个碱基的顺序。所以从某种意义上说,这是一种数字型信息。你通过链分离来复制它。

所以,你知道,如果它不是这样工作的,你不妨相信它,因为你没有任何其他方案。(笑声)但大多数科学家不是这样思考的。大多数科学家真的相当迟钝。他们说,在我们知道它是对的之前,我们不会考虑它。

但是,你知道,我们想,好吧,它至少95%正确或99%正确。所以考虑一下。接下来的五年里,《自然》杂志上基本上只有大约五次引用我们的工作——没有。所以我们被单独留下,试图完成三部曲的最后一部分:你如何——这种遗传信息做什么?

很明显,它为RNA分子提供信息,然后你如何从RNA到蛋白质?大约三年我们只是——我试图解决RNA的结构。它没有结果。它没有给出好的X射线照片。我非常不开心;(同时)我爱的女孩又没有嫁给我。

这真的是,你知道,是一段糟糕的时光。(笑声)所以这是我遇到那个女孩之前我和弗朗西斯的照片,所以我看起来还是很开心的。(笑声)

但这是我们不知道如何前进时所做的:我们成立了一个俱乐部,称之为RNA领带俱乐部。乔治·伽莫夫,也是一位伟大的物理学家,他设计了领带。他是成员之一。问题是:你如何从四字母代码到蛋白质的20字母代码?费曼是成员,泰勒也是,还有伽莫夫的朋友。

但那是唯一的——不,我们只拍了两次照片。在两个场合,你知道,我们中的一个没有戴领带。弗朗西斯在右上方,亚历克斯·里奇——从医学博士转为晶体学家——在我旁边。这是1955年9月在剑桥拍的。我在微笑,我想是强颜欢笑,因为我爱的那个女孩,天哪,她走了。(笑声)

所以直到1960年我才真正快乐起来,因为那时我们发现,基本上,你知道,RNA有三种形式。我们基本上知道,DNA为RNA提供信息。

RNA为蛋白质提供信息。这让马歇尔·尼伦伯格,你知道,拿RNA——合成RNA——把它放在制造蛋白质的系统中。他制造了聚苯丙氨酸,聚苯丙氨酸。所以这是遗传密码的第一次破解,到1966年就全部结束了。所以,这就是Chris想让我做的,它是——

那么从那以后发生了什么?好吧,那时候——我应该回去。当我们发现DNA结构时,我在冷泉港做了第一次演讲。物理学家利奥·西拉德看着我说:"你要为此申请专利吗?"但他懂专利法,我们不能为它申请专利,因为你不能。它没有用途。(笑声)

所以DNA没有成为有用的分子,律师直到1973年才进入等式,20年后,当旧金山和斯坦福的博耶和科恩提出他们的重组DNA方法时,斯坦福为它申请了专利并赚了很多钱。至少他们为某些东西申请了专利,你知道,可以做有用的事情。

然后,他们学会了如何读取代码的字母。然后,砰,我们有了生物技术产业。但我们仍然离回答一个在我童年时期占主导地位的问题很远,那就是:你如何理解先天与后天?

所以我继续。我已经超时了,但这是迈克尔·维格勒,一位非常非常聪明的数学家转物理学家。他开发了一种技术,基本上可以让我们查看样本DNA,最终沿着它有一百万个点。那里有一个芯片,一个常规的。然后有一个由麦迪逊的一家叫NimbleGen的公司通过光刻技术制造的,它远远领先于Affymetrix。我们使用他们的技术。

你可以做的是比较正常组织与癌症的DNA。你可以在顶部看到,不好的癌症显示插入或缺失。所以DNA真的被严重破坏了,而如果你有生存的机会,DNA就没有那么乱。

所以我们认为这最终将导致我们所谓的"DNA活检"。在你接受癌症治疗之前,你真的应该看看这项技术,并了解敌人的面貌。这不是——这只是部分观察,但它是——我认为它将非常非常有用。所以,我们从乳腺癌开始,因为它有很多钱,没有政府资金。现在我有某种既得利益:我想为前列腺癌做这件事。

所以,你知道,如果不危险,你就不会被治疗。但维格勒,除了观察癌细胞,还观察正常细胞,并做出了一个真正令人惊讶的观察。

那就是,我们所有人在基因组中大约有10个地方失去了一个基因或获得了另一个基因。所以我们都有点不完美。问题是,如果我们在这里,你知道,这些小损失或增益可能不会太糟糕。但如果这些缺失或扩增发生在错误的基因中,也许我们会感到不舒服。

所以他研究的第一种疾病是自闭症。我们研究自闭症的原因是我们有钱这样做。研究一个个体大约需要3000美元。一个患有阿斯伯格综合症(高智商自闭症)孩子的父母,把他的东西送到一家常规公司;他们没有做。

传统遗传学无法做到,但只是扫描它,我们开始发现自闭症基因。你可以在这里看到,有很多。所以很多自闭症孩子是自闭症,因为他们只是失去了一大块DNA。我是说,在分子水平上的大块。

我们看到一个自闭症孩子,大约500万个碱基从他的一条染色体上缺失了。我们还没有研究父母,但父母可能没有那种损失,否则他们就不会是父母了。现在,所以,我们的自闭症研究才刚刚开始。我们得到了300万美元。我认为在你能够帮助有自闭症孩子的父母或认为他们可能有自闭症孩子的父母之前,至少要花费10到2000万美元,我们能发现差异吗?

所以这同样的技术可能应该研究所有情况。这是找到基因的绝妙方法。所以,我将总结说,我们研究了20个精神分裂症患者。我们认为我们可能必须研究几百人才能得到全貌。

但正如你所看到的,20人中有7人有非常高的变化。然而,在对照组中有三个。那么对照组的意义是什么?

他们也疯了吗,而我们不知道?或者,你知道,他们是正常的?我猜他们是正常的。我们在精神分裂症中认为的是有易感基因,这是否是易感基因之一——然后只有一部分人群有能力成为精神分裂症患者。

现在,我们真的没有任何证据,但我想,给你一个假设,最好的猜测是,如果你是左撇子,你容易患精神分裂症。30%的精神分裂症患者是左撇子,精神分裂症有非常有趣的遗传学,这意味着60%的人在基因上是左撇子,但只有一半表现出来。我没有时间说了。

现在,一些认为自己是右撇子的人在基因上是左撇子。好的。我只是说,如果你想,哦,我没有携带左撇子基因,所以我的孩子不会有患精神分裂症的风险。你可能有。好的?(笑声)

所以对我来说,这是一个非常激动人心的时刻。我们应该能够找到双相情感障碍的基因;有一种关系。如果我有足够的钱,我们今年就能找到它们全部。谢谢你们。