遗传性癌症的公共卫生应对

医疗保健

Review遗传性癌症：确保遗传医学人群健康效益的公共 卫生方法示例

1. 引言

国家人类基因组研究所将遗传学定义为研究基因及其在遗传中的作用[1]。例如，当个体遗传了多个不同癌症易感基因中的任意一个突变时，便会引发遗传性癌症，这种突变会带来较高的终生患癌风险。遗传性基因突变使个体的细胞更接近癌症的发生；然而，还需在个体一生中积累其他多个基因的额外基因突变，才会最终导致癌症发展。对一个人所有基因以及这些基因与环境之间相互作用的研究称为基因组学[1]。

遗传学和基因组医学涉及在个体的临床护理中使用遗传或基因组信息（例如用于诊断或治疗决策）[1]。多项遗传学和基因组学发现已经从“实验室走向临床”，并具有显著改善个体患者疾病治疗或预防的潜力[2]。针对遗传性癌症易感性的遗传咨询和检测是遗传医学的一个实例，已在临床上应用近20年。近年来，利用下一代测序技术一次性检测多个癌症易感基因的成本已低于使用传统方法检测两到三个基因的成本。随着单次检测所包含的基因数量增多，遗传医学的复杂性增加，并逐渐向基因组学领域发展。

然而，基因组医学通常较少关注单个基因的遗传，这些基因会带来较高的疾病风险。癌症基因组学的一个例子是对癌症患者的肿瘤中的数十或数百个基因进行测序，以帮助选择癌症治疗方案。这里一个重要区别是，在大多数肿瘤中发现的基因突变并非源于遗传性突变，而是在受孕后发生的，通常仅存在于肿瘤细胞中。目前，肿瘤测序已被美国许多癌症中心和医院纳入临床护理。

下一个挑战是“超越病床边”，确保遗传和基因组检测能够带来持续且广泛的公共卫生效益，同时预防不良结果[3]。我们讨论了遗传医学如何成为一项公共卫生重点，并描述了我们如何开始采用公共卫生方法应对“超越病床边”的挑战，以促进遗传性癌症的识别与治疗。

2. 识别遗传性癌症风险：一个公共卫生重点

根据遗传性基因突变，可进一步优化靶向治疗、癌症预防或筛查选项[4,5]。在美国，遗传医学最广为人知的案例之一是安吉丽娜·朱莉的故事。由于她显著的癌症家族史（包括多名家庭成员患有乳腺癌，母亲死于卵巢癌），她接受了遗传咨询和基因检测。结果显示，她遗传了BRCA1基因突变，该突变使其患乳腺癌和卵巢癌的风险分别高达70%和40%[6–9]。为了降低显著增加的癌症风险，安吉丽娜·朱莉于2013年选择接受预防性乳房切除术，并在2015[10,11]年接受了预防性输卵管卵巢切除术。

正如这一现实经验所示，识别遗传性癌症易感性具有重要的公共卫生意义，因为它改变了癌症风险管理的选择，并使患者及其高危家庭成员能够从已被证实的癌症预防或早期检测选项中获益，从而将风险降低至接近普通人群的水平[12,13]。此外，遗传性癌症的识别正开始影响治疗和化学预防策略[4,14]。

支持在临床实践中使用基因检测和家族健康史对健康有益的证据体现在《健康公民计划》（HP）2020[15]新增的基因组学目标中。第一个基因组学目标是：“提高具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的女性接受遗传咨询的比例。” 第二个是临时目标：“提高新诊断结直肠癌（CRC）患者中接受基因检测以识别林奇综合征（或家族性结直肠癌综合征）的比例。”

实现这些卫生目标需要通过在多个层面参与公共卫生职能，有效地将遗传学和基因组学转化为医疗实践，这些层面包括患者/家庭、医疗服务提供者和医疗系统[16]（见图1）。在公共卫生背景下，评估基因组和遗传服务的可及性和质量至关重要。评估可能会发现需要制定政策以改善服务递送的可及性、质量或有效性。最后，需要更大规模的公共卫生努力来动员合作伙伴关系，以确保拥有一支有能力的劳动力，能够实施遗传学和基因组医学，并对患者和家庭进行教育并赋权，使其了解相关检测。

以下各节中的示例将利用我们在遗传性癌症方面的经验，说明公共卫生职能在遗传学和基因组医学中的重要性。

3. 遗传性癌症服务递送的评估

鉴于遗传性癌症的服务提供环境不断变化以及提供这些服务的医疗服务提供者种类繁多，持续评估遗传服务交付在遗传性癌症背景下至关重要。我们通过对佛罗里达州为遗传性乳腺癌和卵巢癌开具基因检测的医疗服务提供者进行调查，评估其在两个不同时间点（2010年和2013年秋季）的认知、知识和实践情况。总体而言，两次调查结果一致显示，与缺乏或几乎没有遗传学正规培训的提供者相比，拥有遗传学专业学位的提供者对基因检测及政策最新变化的认知水平显著更高，知识也更为全面[17]。

此外，不同提供者之间的遗传服务提供存在高度差异性。例如，拥有遗传学专业学位的提供者比其他受访者更有可能报告采集三代家族史、花费更多时间与患者讨论检测、说明检测可能产生不确定结果的可能性、讨论基因检测的保险影响，并获得检测的书面知情同意。尽管我们认识到与自我报告数据相关的若干局限性，但结果与我们对接受过基因检测的患者进行调查的研究发现一致。具体而言，当有遗传咨询硕士学位持有者或临床遗传学专科培训的医学博士参与时，患者更有可能回忆起曾被采集家族史、讨论不确定结果的可能性以及涉及保险相关问题[18]。

综合我们所有评估的结果表明，需要持续开展教育推广工作，特别是考虑到遗传学/基因组学不断发展的格局。

4. 通过教育确保劳动力能力与患者赋权

鉴于认识到需要对在佛罗里达提供遗传性癌症服务的执业人员进行教育推广，我们于2010年通过遗传性癌症登记系统（ICARE）倡议建立了一个医疗服务提供者网络。这些提供者分布于佛罗里达州及更广泛地区的各个中心（图2），包括提供基因检测服务的遗传咨询师、执业护士、护士、医师助理、医生及其他医疗保健专业人员[19,20]。依托这一基础设施，提供者可获得本中心认证的遗传医疗保健提供者的支持，以获得决策支持。自该项目启动以来，我们已定期向来自141个中心的180名以上提供者开展外展与教育。其中许多人参加了我们双月一次的基于网络的病例讨论会。随着越来越多的提供者持续申请参与ICARE提供的教育与外展活动，该网络不断扩大，这也促使我们的双月一次的虚拟病例讨论会取得了巨大发展（每次均有来自15至20个不同站点的提供者参与）。

通过ICARE计划，我们还建立了一个高风险患者的研究登记处，自2010年以来已有超过1700名患者同意参与，其中包括945名BRCA携带者。我们通过问卷收集登记参与者的基线数据，旨在回答自身的研究问题，并通过向合作者共享去标识化数据，以帮助解答各种临床问题并开展遗传关联研究，从而支持更大范围的研究使命。登记参与者将收到邮寄的两年一次ICARE通讯（可访问：http://inheritedcancer.net/newsletters）[21]，获取临床和研究更新，并在有新的研究机会时被联系。我们收到的关于通讯的反馈表明，这些通讯通过帮助患者获得适当治疗，并及时了解不断发展的实践，尤其是识别与遗传性癌症相关的其他基因的新检测方法，对患者产生了积极影响。

新的治疗或筛查选项。随着遗传和基因组检测的使用日益增多，预计对患者和医务人员的持续教育需求也将不断增长。我们的ICARE计划提供了一个多层次的患者/医务人员教育方法示例，可用于帮助满足这些教育需求。

5. 遗传/基因组医学时代的公共卫生决策

随着基因检测的扩展，确保医疗服务提供者的遗传/基因组能力将成为日益重要的公共卫生职能，因为已有文献记录显示，由于无法获得适当的基因检测、结果解读不准确，或未能根据个人和家族病史制定个性化建议，已造成实际伤害[22–24]。潜在伤害的可能性，结合我们对提供者和患者的评估所揭示的知识不足以及检测实践中的显著差异性，引发了一系列政策问题和思考[17,18]。以下将讨论其中部分问题，并提出一些可能有助于确保遗传学和基因组医学提升人群健康并降低潜在危害的方法。

5.1. 遗传/基因组服务交付质量应如何定义以及由谁来定义？

我们在遗传服务交付中记录到的差异性引发了一个关键问题，即基因组服务的质量应如何定义，以及由谁来决定质量。一些组织已制定了与遗传性癌症检测相关的检测前讨论内容的专业指南[25–28]。这些指南大多建议提供有关可能检测结果的信息，然而，我们调查中许多受访者表示，他们在检测前并未讨论不确定结果的可能性。

随着我们开始对更多基因甚至全外显子组（包含所有蛋白质编码基因）进行检测，已不再可能针对每个基因或所有可能的检测结果提供高度详细的信息。因此，即使具有正式遗传学培训的提供者，在这一不断发展的背景下，也难以确定癌症遗传服务交付的“最佳实践”，而且目前仍存在未被满足的需求，即需要基于患者结局研究而非依赖轶事经验或专家意见来定义高质量的遗传服务交付。在遗传/基因组医学不断扩展的过程中，通过实证方法确定不同情境下人们在决策过程中实际能够获益且愿意接受的信息，对于确保人群健康效益至关重要。

5.2. 谁应提供遗传学/基因组学服务以及需要哪些培训？

遗传学和基因组医学包括进行适当的风险评估、遗传/基因组检测、结果解读和患者咨询，这些能力均包含在北美经认证的硕士级别遗传咨询培训项目中。尽管遗传咨询师可能具备将遗传/基因组检测有效整合到临床实践中的充分条件，但目前美国大多数遗传性癌症的临床检测是在社区环境中由不具备遗传学专业学位的医务人员开具的；预计未来其他遗传和基因组检测也将主要以这种方式进行。

癌症委员会指南指出，癌症遗传服务可由具备相关知识但无特殊认证的知情医疗保健提供者提供[28]。然而，目前缺乏 readily available 的标准来评估医疗服务提供者的知识水平和能力。因此，医疗服务提供者需要持续教育和/或遗传学专业人士的协助，才能有效实施遗传医学。

政策制定者提出，医疗保健专业人员至少应具备以下基因组学能力：（1）对基因组检测背后的原理有基本了解；（2）能够识别自身基因组学专业知识的局限性；以及（3）知道从何处获取信息、资源和转诊[29,30]。对于需要开具和/或解读检测结果的医疗保健专业人员，还需具备其他基因组学能力，以确保医学建议的适当性。

在家族史、环境和生活方式因素的背景下评估基因/基因组检测结果，增加了预防干预和医疗服务的复杂性。近年来，基因检测技术的进步使得多基因和全外显子组测序在临床实践中变得更加经济上可行。此外，越来越多的基因检测实验室提供多种遗传性癌症检测选择。因此，广范围检测带来的检测结果解读复杂性日益增加，以及遗传性癌症检测选项的不断扩展，凸显了持续开展患者和医务人员教育的重要性。我们作为ICARE的一部分构建网络的方法，是在遗传学不断发展的背景下讨论疑难病例并为医务人员和患者提供教育的一种模式。

5.3. 如何最好地确保获得基因组/基因服务的途径？

在遗传服务交付的质量和能力方面存在问题的同时，人们还担心，将遗传服务限制为仅由接受过专门培训的人员提供，可能会进一步降低遗传服务的利用率[31]。这引发了如何培训更多遗传学专业人士，或为其他医疗服务提供者提供足够的遗传学/基因组学培训以确保充足劳动力的问题。为了增加具有遗传咨询硕士培训背景的服务提供者数量，美国遗传咨询师协会一直致力于解决若干问题，包括：（1）增加遗传学培训项目录取学生人数的方法和/或创建更多的培训项目；（2）争取获得联邦医疗保险/医疗补助计划对具有硕士学位的遗传咨询师作为医疗保健提供者的认可；以及（3）改善遗传咨询服务的报销。除了这些努力之外，几乎可以肯定还需要其他协调一致的措施，以吸引并教育其他类型的临床医生，从而确保患者能够获得由具备能力的提供者提供的遗传/基因组服务。要在肿瘤学领域推进遗传学和基因组医学的发展，需要掌握癌症遗传学（即家族性和遗传性癌症）和癌症基因组学（针对肿瘤）两方面的知识。

6. 结论

本文提供了若干实例，说明我们如何将部分公共卫生职能应用于遗传性癌症的识别与治疗，以提供可能有助于确保其他遗传学和基因组医学应用成功实施的见解。尽管我们的示例集中于遗传医学，但许多与质量和可及性相关的挑战和问题同样适用于其他基因组医学应用，而公共卫生职能对于确保基因组技术为所有人带来人群健康效益至关重要。随着遗传/基因组医学的不断发展，需要持续评估，以监测不同情境下各类医疗服务提供者对推广与实施的情况。此外，还需开展持续的教育干预，以确保医疗服务提供者具备实施遗传/基因组医学所需的能力和资质。同时，应考虑制定相关政策，以界定遗传/基因组医学的质量标准，促进循证实践的广泛推广，并确保拥有合格的劳动力。最终，有必要召集各方利益相关方共同建立高效的识别和转诊系统，以促进基因和基因组服务的合理使用。