新型医疗器械审批流程解析-优快云博客

4 新型医疗器械审批流程

4.1 引言

在第2章和第3章中，我们介绍了各个国家的监管框架以及质量管理体系。监管框架为各国监控和控制医疗器械的设计、制造和上市提供了基础。这些流程中最关键的部分是确保器械在制造过程中的安全性和有效性。因此，建立了质量管理体系以加强并控制整个制造过程。在确保这些流程的要求得到满足的同时，监管机构还要求提供文件、认证等材料，以验证每一步骤均得到了适当的控制和维护。本章将介绍获得批准的流程（图4.1）以及提交所需的文件。

以美国食品药品监督管理局（USFDA）为例，必须基本了解所有医疗器械都需遵守一般控制，并且必须符合21 CFR 820下的现行良好生产规范（cGMPs）——质量体系法规（QSR）。但需要注意的是，少数I类医疗器械豁免于GMP要求。在监管方面，美国食品药品监督管理局被认为是所有监管机构中最全面且最严格的，因此将在本章中进行更深入的介绍。本章也将简要介绍欧盟、中国和新加坡的相关程序和文件。

4.2 美国

在本小节中，我们重点关注在美国将设备推向市场的步骤，以及准备上市前通知（PMN）510(k)和上市前批准（PMA）提交的技术文件。510(k)（又称PMN）是美国食品药品监督管理局特有的流程，其clearance（清关）允许制造商基于拟上市设备与此前已合法上市的设备具有相同的安全性和有效性而进行市场销售。PMA是一种更为严格的上市前提交流程，要求提供临床证据以证明拟上市设备的安全性和有效性。

医疗器械上市的图4.1中的五个一般步骤将根据美国食品药品监督管理局（USFDA）法规作进一步展开。510(k)通知和PMA批准是美国食品药品监督管理局用于监管医疗器械安全性和有效性的手段，从而确保整体公共卫生。这些步骤从医疗器械的分类以及如何选择适当的上市前提交类型开始，到上市前提交所需的文件和要素。接下来，我们将简要介绍美国食品药品监督管理局的审评流程和时间表，以及机构注册和设备列名。

示意图0

4.2.1 步骤1：对设备进行分类

图4.2描述了医疗器械在上市前获得美国食品药品监督管理局clearance（清关）（针对510[k]）或批准（针对PMA）的基本步骤。步骤1涉及设备分类，该内容已在第2章中进行了详细讨论，其中医疗器械的风险水平与其在图2.3中所示的指定类别相关。医疗器械的分类还取决于其预期用途。确定器械所属类别的方法有两种。

示意图1

方法1 ：使用美国食品药品监督管理局产品分类数据库（图4.3）查找具有类似功能的产品或同品种医疗器械，以用于该医疗器械。

示意图2

设备，可以确定其类别。以角膜半径测量设备为例，在“Device”下进行搜索，如图4.3所示，搜索结果将显示所有可用信息，例如产品代码、法规编号、设备分类等。

方法2 ：该方法需要使用医学专业组（图4.4）来确定医疗器械的类别。在确定了设备的医学专业后，可以识别出相应的法规引用（21 CFR）部分编号；以之前方法中的例子为例，角膜曲率测量设备属于眼科相关设备，应归入21 CFR 第886部分（Ophthalmic），查阅联邦法规汇编第21篇，可进一步缩小到具体章节编号，例如21 CFR 886.1450，在此处可以找到设备的简要描述、分类及其他信息。在此情况下，角膜曲率测量设备为I类设备，且豁免于PMN程序。

示意图3

4.2.2 步骤2：选择正确的上市前提交

步骤2中选择正确的上市前提交方式（图4.2）可参考CFR中规定的医疗器械分类，相应选择510(k)或PMA。I类和II类医疗器械相较于III类医疗器械对维持人类生命的重要性较低，因此在上市前仅需获得510(k)“clearance（清关）”或如CFR中注明的豁免。而后者则需要更严格的控制，并在上市前获得PMA“批准”。多种类型的提交方式如图4.5所示。

示意图4

美国食品药品监督管理局于1998年3月发布了一份指导文件，名为“新510(k)范式——在上市前通知中证明实质等效性的替代方法”（图4.6），旨在使PMN审查流程更加高效，并提供了除原始传统510(k)提交之外的另外两种选择：特殊510(k)和简化510(k)。“新510(k)范式”指导原则还通过提出一系列问题，帮助申报人在决策过程中为预期用途选择合适的510(k)提交方式（图4.6）[86]。

传统510(k) 是根据21 CFR 807提供的原始完整提交，可用于任何类型的510(k)提交。
特殊510(k) 提交适用于公司对其自身已通过510(k)流程获批的医疗器械进行器械修改的情况。当设备设计符合质量体系法规设计控制（21 CFR 820.30）时，也可使用特殊510(k)提交，且允许制造商在无需提供数据的情况下声明符合设计控制要求。
当存在指导原则文件、已建立特殊控制，或美国食品药品监督管理局已认可相关共识标准时，可使用简化510(k)提交方式。

这些510(k)提交方式和内容将在第4.2.3.2.2节中进一步讨论。

de novo 提交方式适用于低至中等风险（I类和II类）的新型医疗器械，但这些设备已被自动归类为III类（高风险）。

示意图5

风险）器械，因为它们没有可用于比较的合法上市销售的对照设备。当510(k)提交被判定为非实质性等效（NSE）时，也会采用此途径。在收到NSE判定后的30天内，必须向美国食品药品监督管理局提交De novo申请，以请求基于风险的评估，将该设备分类为I类或II类[87]。

PMA申请有几种类型，适用于更严格的控制以及灵活性[88]。

传统PMA 是原始的完整申请，其中所有支持性文件、信息、临床研究等均以卷为单位一并提交给美国食品药品监督管理局。当器械已在具有成熟医疗器械监管体系的国家完成临床测试，并且该器械已获得批准时，采用此方法。
模块化PMA 允许将申请以模块（界定明确的组件）形式提交给美国食品药品监督管理局，并在特定时间段内最终汇编成一份完整的PMA。这种方法适用于处于临床早期阶段的器械研究，但不适用于仍处于设计阶段且可能进行修改的器械，以及即将进行PMA提交的器械。
简化PMA 适用于美国食品药品监督管理局（FDA）已熟知的设备，即FDA此前已与该类设备有过多次接触，或已有FDA指导文件或已发布的审查方法经过FDA评估。因此，所提交的PMA将基于FDA对该设备的预先了解而采用更高效的审查流程。
对于处于设计和开发早期阶段的器械，可以采用产品开发协议（PDP）方法。该方法允许在开发阶段早期与美国食品药品监督管理局进行沟通，以解决美国食品药品监督管理局的关注问题，并就证明新设备安全性和有效性的方法达成协议。在美国食品药品监督管理局对器械的设计、开发、输出及其输出的验收标准等细节达成协议后，申请人可以在开发过程中的某些里程碑节点向美国食品药品监督管理局提供重要的信息。当美国食品药品监督管理局宣布PDP完成时，该PDP即被视为已批准的PMA。
人道主义器械豁免（HDE） 申请提交至美国食品药品监督管理局，以获得人道主义用途设备（HUD）的PMA批准。该设备用于治疗或诊断在美国每年影响少于4000人的医学状况。HDE申请与常规PMA申请类似，但HDE不要求提供科学有效的临床研究结果。然而，它确实需要提供充分的证据，证明该设备不会带来重大风险，并且可能的健康益处大于相关风险。此外，必须确认不存在用于治疗相同状况的同类设备，否则该设备不得上市销售。

4.2.3 步骤3：准备提交给美国食品药品监督管理局的文件

准备用于向美国食品药品监督管理局提交的技术文件可能是一个繁琐的流程。然而，只要理解美国食品药品监督管理局所需的所有信息最终都是为了证明该设备在使用中是安全且有效的，技术文件的准备工作就变成一个合乎逻辑的流程。

4.2.3.1 I类流程

I类（低风险）医疗器械通常免于510(k)或PMA要求，可立即上市销售，除非联邦法规汇编中有其他规定。所有I类器械均需遵守一般控制和现行良好生产规范（cGMP），但其中少数器械也免于cGMP要求。对于需要510(k)的器械，请参见第4.2.3.2节。

4.2.3.2 II类流程—510(k)

上市前通知（Premarket notification），即510(k)，提交给美国食品药品监督管理局（FDA），以证明拟上市销售的设备与此前合法上市销售的设备（称为等同器械）具有实质性等同（SE）。根据美国食品药品监督管理局的规定，与对照设备相比，如果设备具备以下条件，则视为实质性等同：

预期用途相同；以及
技术特性相同；或者
预期用途相同；并且
技术特性不同，但提交给美国食品药品监督管理局的信息：
未引发关于安全性和有效性的新问题；并且
证明该设备相对于对照设备至少具有同等的安全性和有效性的。

申请人需要将其设备与类似的对照设备进行比较并支持其声明，但两者无需完全相同。表4.1[89]列出了可能被用于评估实质等效性的要素。在收到美国食品药品监督管理局确认该设备具有实质等效性（SE）的函件之前，申请人不得将设备上市销售。获得510(k) clearance（清关）后，设备可立即上市销售。

获得510(k) clearance（清关）后，美国食品药品监督管理局可在任何时间对生产该医疗器械的设施进行检查。如果美国食品药品监督管理局认定某设备不具备实质等效性，申请人可以选择提交包含新数据的另一份510(k)，通过De novo流程申请I类或II类分类，提交重新分类请愿书，或提交PMA[25]。

510(k) 内容和文件

510(k)提交没有固定的模板，因此表4.2[89]列出了从美国食品药品监督管理局网站提取的传统510(k)提交中所需的一般要素[90]。美国食品药品监督管理局“建议”提交资料中包含许多未在此单独列出的项目，因为510(k)文件越完整，获得批准的可能性就越大。有关510(k)提交要求的其他信息可在21 CFR 807 E分章中找到[91]。

510(k)提交的一般要求（参考表4.2）

(1) 医疗设备用户费封面页 [MDUFA 510(k)封面表]
每项510(k)提交必须附上MDUFA封面页，该封面页可以在FDA用户费网站找到[92]该内容仅在声明和登录后才可用。所有未支付的机构注册费用必须付清才能继续，否则美国食品药品监督管理局将不接受提交。在生成MDUFA封面页草稿之前，需要回答一系列问题和选项。

在向美国食品药品监督管理局提交MDUFA封面页并支付费用时，将获得一个付款识别码（PIN），用于跟踪付款。2015财年用户费见表4.14[93]有关更详细的分步说明，请参阅FDA用户费网站[92, 94]。如果510(k)申请由经认证的第三方进行审查，则可省略此步骤，因为第三方可能会收取审查费用。经认证人员[95]，也称为认可的第三方，是指经美国食品药品监督管理局授权对符合条件的器械的510(k)文件进行主要审查的人员[96]。该经认证人员计划由1997年美国食品药品监督管理局现代化法案（FDAMA）根据美国食品药品监督管理局试点项目设立[97]。欲了解更多信息，请参阅美国食品药品监督管理局指南《实施1997年美国食品药品监督管理局现代化法案下的第三方计划；工作人员、行业和第三方最终指导原则》[98]。

(2) CDRH上市前审查提交封面页—美国食品药品监督管理局表格3514
如果本部分要素已在下一节的覆盖信中涵盖，则此封面页为可选。美国食品药品监督管理局表格3514可在以下链接找到：
http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/UCM080872.pdf

(3) 覆盖信
覆盖信[89]应包括以下内容，以提供有关设备、公司等更详细的信息。

明确注明提交文件为“510(k)提交”，以便有效分发文件至相关部门，并注明提交日期（格式为月/日/年），以及本次提交属于传统型、特殊型或简化型510(k)。
注明提交人联系方式，并明确标识联系人，以便美国食品药品监督管理局在需要额外信息时知道联系对象。如果由顾问或第三方参与准备510(k)，请注明510(k)持有人。
510(k)提交时企业注册号为可选项，但公司须在销售医疗器械后30天内或进口医疗器械前完成注册。2015财年的年度企业注册费为$3646。
注明器械的通用名和商品名（专有名称），包括型号。商品名是该器械上市销售所使用的名称。
注明器械分类名称、类别、分类专家组（图4.3）以及三位字母产品代码（如已知）。如果该器械尚未被美国食品药品监督管理局分类，请作出相应说明。示例说明：“据我所知，美国食品药品监督管理局尚未对此器械进行分类。该器械在分类数据库中已被分配产品代码xxx。” 附件或软件通常采用其“母体”器械相同或最高的分类。
说明本次510(k)的目的或原因：新设备、改进后的器械，或先前提交但被认定与对照器械不具有实质性等效性的器械。无论何种原因，均应提供详细说明及其他已知信息，例如先前或相关的510(k)编号。
说明所选对照器械的身份，提供其510(k)编号、商品名、产品代码以及任何支持性证据和详细信息。
如适用，应提供每个设施的设施详情（注册号、名称和地址）。
符合特殊控制要求

(4) 目录
建议提供目录，以便于查阅并有助于有序提交，目录中应包含附件和附录的列表。美国食品药品监督管理局建议分章节对页码编号，例如1.1、1.2或1‐1、1‐2。

(5) 510(k)受理检查清单[99]
该受理清单由美国食品药品监督管理局推荐并提供可用模板；每种类型的510(k)都有其相应的检查清单。

链接：
- 传统型510(k)受理检查清单
http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM315014.pdf#page=17
- 简化510(k)受理清单
http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM315014.pdf#page=43
- 特殊510(k)受理清单
http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM315014.pdf#page=70

(6) 预期用途声明
美国食品药品监督管理局为此声明提供了模板（如图4.7[100]），其中应描述具体的适应症、临床使用环境、目标人群、解剖部位等，并且应与标签、广告和使用说明保持一致。

示意图6

(7) 510(k)摘要或声明
510(k)摘要的内容和格式依据21 CFR 807 E分章第807节。92[101].
美国食品药品监督管理局指南文件[102]中提供的510(k)摘要样本如下：
510(k)声明的内容和格式依据21 CFR 807 E分章第807.93[103]节。
美国食品药品监督管理局提供的510(k)声明模板[104]如下：
510(k)声明模板（开始）
510(k)声明
(根据21 CFR 807.93必需的)
我证明，作为（上市前通知提交人所担任的公司职务，最好是官方联系人）在（公司名称）的职务，一旦所述设备被确定为实质性等同，我将在收到任何人请求后的30天内，提供本上市前通知中包含的安全性和有效性信息。我同意提供的信息将为上市前通知提交材料的副本，包括任何不良安全性和有效性信息，但排除所有患者标识信息以及根据21 CFR 20.61定义的商业秘密和机密商业信息。

（续）

（认证人签名）

（打印姓名）

（日期）

*(上市前通知[510(k)]编号) *对于新提交，请留空510(k)编号。
——————— 510(k)声明模板（结束）—————————

(8) 真实准确声明
本声明用于确认所提交的所有信息均真实准确，可包含在510(k)覆盖信中，也可单独提交。如果使用CDRH上市前审查提交封面页，则该声明应作为单独一页附上。

美国食品药品监督管理局提供的真实准确声明模板[105]如下：
————————————————————
真实准确声明模板（开始）
真实准确声明
[根据21 CFR 807.87(k)的要求]
本人证明，作为（公司名称）的（在公司所任职位），据本人所知，提交的上市前通知中的所有数据和信息均真实准确，且未遗漏任何重大事实。

签名

（打印姓名）

（日期）

*(上市前通知[510(k)]编号)
*对于新提交，请留空510(k)编号。必须由负责提交上市前通知的企业负责人签署[例如，不是510(k)申报人的顾问]。

(9) III类认证和摘要（如适用）
根据21 CFR 807.87(j)和807.94，提交人仅在声称与已被分类为III类的设备具有实质等效性时，才需要进行以下认证。

美国食品药品监督管理局提供的III类认证和摘要模板[106]如下：
III类上市前通知认证和摘要模板（开始）
上市前通知III类认证和摘要（根据21 CFR 807.94的要求）（在声称与III类设备等效时提交）
本人证明，作为（公司名称）的（公司在职职位），我已对有关（设备名称）所报告的安全性和/或有效性问题的类型和原因的所有已知或可获取的信息进行了合理查询。我进一步确认，我了解（设备名称）可能存在的各类问题，并且据我所知，以下关于（设备名称）的安全性和/或有效性问题类型的成因摘要完整且准确。

（附上问题数据摘要、参考文献或摘要所依据的其他引用。）

（认证人签名）

（打印姓名）

（日期）

*(上市前通知[510(k)]编号)
*对于新提交，请留空510(k)编号。必须由负责提交上市前通知的企业负责人签署，而非510(k)申报人的顾问[例如，不是510(k)申报人的顾问]。
———————— III类上市前通知认证和摘要模板（结束）————————

(10) 财务认证或披露声明（如适用）
根据21 CFR 807.87(i)规定，仅当510(k)提交的资料包含临床研究信息时，才需提交每位临床研究者的财务认证和/或披露声明[90]。FDA表格3454和表格3455分别见于图4.8和图4.9。

(11) 符合性声明和摘要报告（如适用）
在提交简化510(k)时，通常需要提供符合性声明和摘要报告，特别是当涉及对认可的标准或指导原则的符合性声明时。
美国食品药品监督管理局提供了标准数据报告表（图4.10a和b），用于引用国家标准或国际标准。

相关指导原则
- 针对行业和美国食品药品监督管理局工作人员的指导原则——共识标准的认可与使用[107]
- 针对行业和美国食品药品监督管理局工作人员的指导原则——在实质等效性判定中使用标准[108]

(12) 执行摘要
执行摘要应包括对设备的整体描述、预期用途和技术、与对照设备的实质性等效（SE）比较、所用方法的性能测试简要摘要，以及得出的任何结论。

(13) 需提供设备描述、性能规格以及设备设计的简要说明，包括型号、附件和/或组件（如适用）。带有测量值的设备图纸和/或示意图以及其他支持性细节将有助于对设备进行完整描述。

(14) 实质性等效（SE）比较
在进行比较之前，应确定对照设备的名称、型号、510(k)编号等商品名信息（如可用）。可使用一个以上的对照设备。

表4.1显示了设备及其对照设备在进行实质性等效比较时通常考虑的要素。

美国食品药品监督管理局通过表4.4[109]和图4.11简化了实质性等效判定流程。表4.4和图4.11本质上提出了与表格中的步骤和流程图中的要点相同的问题。通过执行这些步骤或要点，可以得出医疗器械的SE/NSE判定结论。

示意图7

示意图8

示意图9

示意图10
(15) 拟议标签
510(k)中必须包含拟议标签、包装插页及所有与标签相关的材料的副本。尽管打印所用的材料无需为实际使用的材料，但标签内容必须为最终草案。建议同时提交对照器械的标签副本。标签要求可参见21联邦法规汇编801[110]以及器械标签指南#G91‐1（蓝皮书备忘录）[111]。

(16–20) 附加要求（如适用）
仅在适用时才需要满足第16至20项附加要求。表4.5提供了任何可用的指导原则或表格的链接。

表4.5 附加要求的信息

| 16 | 灭菌/保质期 | 仅适用于以无菌形式销售的设备。
更新的510(k)无菌审查指南K90‐1；行业和FDA最终指南：
http://www.fda.gov/MedicalDevices/设备监管和指导原则/指导文件/ucm072783.htm
行业和FDA工作人员指南——医疗器械使用者费用和现代化法案2002 , 上市前通知提交中的验证数据 [510(k)s]用于再处理的一次性医疗器械器械：
http://www.fda.gov/MedicalDevices/设备监管与指导原则/指导原则文件/ucm071434.htm |
| — | — | — |
| 17 | 生物相容性 | 仅适用于直接或与患者间接接触。
使用国际标准ISO‐10993，“生物学” 医疗器械的评估第1部分：评估和测试”（取代#G87‐1 #8294）（蓝皮书备忘录）：
http://www.fda.gov/MedicalDevices/设备监管与指导原则/指导原则文件/ucm080735.htm |
| 18 | 软件 | 仅适用于需要软件的医疗器械。
医疗器械中所含软件的上市前提交材料内容指导原则：软件包含在医疗器械中：
http://www.fda.gov/MedicalDevices/设备监管与指导原则/指导原则文件/ucm089543.htm |
| 19 | 电磁兼容性 | 仅适用于包含电子元件的医疗器械。 component(s)。
电磁兼容性 (EMC)：http://www.美国食品药品监督管理局.gov/辐射发射产品/辐射安全性/ElectromagneticCompatibilityEMC/default.htm美国食品药品监督管理局建议使用以下方法进行设备测试： IEC 60601‐1‐2 医用电气设备—第1部分：安全性通用要求；电磁兼容性—要求和测试（第二版，2001年）或同等标准 |
| 20 | 性能测试（台架、动物、临床） | 仅在适用时。
有关性能测试的指导原则可在《行业和FDA员工指南：格式用于传统和简化 510(k)文件》中找到：
http://www.fda.gov/MedicalDevices/设备监管与指导原则/指导原则文件/ucm084365.htm |

表4.5 续

| 其他 | 便捷套装 | 便捷套装临时监管指南：
http://www.fda.gov/MedicalDevices/设备监管与指导原则/指导原则文件/ucm080216.htm
用于临床和外科手术的灭菌便捷套装 Use:
http://www.fda.gov/MedicalDevices/设备监管与指导原则/指导原则文件/ucm071019.htm
510(k)文件的认证：
http://www.fda.gov/MedicalDevices/设备监管与指导原则/指导原则文件/ucm080213.htm |
| — | — | — |

表4.6 应使用哪种510(k)？

传统510(k)	简化510(k)	特殊510(k)
对于符合以下要求的设备：可在任何情况下使用情况，包括其他重要事项特殊修改 510(k)不能使用。	美国食品药品监督管理局设备专用指南文件特殊控制认可的共识标准标准/控制必须在510(k)中使用才能被视为简化510(k)。	对于自有上市设备修改包括：包括：能源类型环境规格性能规格的人体工程学患者‐用户界面尺寸的规格软件或固件包装或有效期标注灭菌
对于符合以下要求的设备：可在任何情况下使用情况，包括其他重要事项特殊修改 510(k)不能使用。	对于自有上市设备修改包括：包括：能源类型环境规格性能规格的人体工程学患者‐用户界面尺寸的规格软件或固件包装或有效期标注灭菌	对于自有上市设备修改包括：包括：能源类型环境规格性能规格的人体工程学患者‐用户界面尺寸的规格软件或固件包装或有效期标注灭菌

表4.7 不同类型510(k)文件的内容

传统 510(k)	简化510(k)	特殊510(k)
MDUFA封面页 CDRH上市前审覆盖信目录 510(k)受理检查使用适应症声明 510(k)摘要或510(k)声明真实准确声明 III类认证和摘要a 财务认证/披露声明a 执行摘要设备描述实质性等效比较拟议标签灭菌/保质期a 生物相容性a 软件a 电磁兼容性a 性能测试（台架、动物、临床）a	查提交封面页清单[用于相应的510(k)文件]—— 、动物、临床）a	参见附录IIa、IIb和IIc。符合性声明与设计控制要求合规证明 FDA表格3674 标准数据报告a FDA表格3654
MDUFA封面页 CDRH上市前审覆盖信目录 510(k)受理检查使用适应症声明 510(k)摘要或510(k)声明真实准确声明 III类认证和摘要a 财务认证/披露声明a 执行摘要设备描述实质性等效比较拟议标签灭菌/保质期a 生物相容性a 软件a 电磁兼容性a 性能测试（台架、动物、临床）a	符合性声明和摘要报告不适用	参见附录IIa、IIb和IIc。符合性声明与设计控制要求合规证明 FDA表格3674 标准数据报告a FDA表格3654

a仅在适用于设备时适用。

简化510(k)依赖于特殊控制以及公认标准和指导原则的使用。因此，美国食品药品监督管理局已制定许多针对特定设备的指南文件[112]，以协助简化510(k)的提交。特殊控制被用作一种手段，通过解决特定风险或问题来证明设备的安全性和有效性。该设备必须符合相关指南文件或FDA认可的共识标准，或两者皆符合。这些共识标准是美国食品药品监督管理局认可的国家和国际标准的部分或全部内容。FDA认可的标准通常包括特定医疗器械相关性能特征的具体接受基准。因此，符合这些标准将减少所需的数据和文件数量，从而缩短审评时间。目前，美国食品药品监督管理局已认可约400项标准，并发布了现行FDA认可清单。

特殊510(k)利用了质量体系法规（QSR）的某些特性，因此对于特殊510(k)提交方式，制造商必须首先确保已开展必要的风险分析、验证和确认活动，以证明改进后的器械设计输出符合设计输入要求。在此流程圆满完成之后，可提交特殊510(k)：器械修改。当对已合法上市的设备进行次要修改，且不改变其预期用途或基本科学技术时，通常使用特殊510(k)，因此必须在提交中包含已批准的510(k)编号。部分修改列于表4.6，且必须严格遵守质量体系法规设计控制。此外，美国食品药品监督管理局提供了关于“何时因现有设备变更而提交510(k)的决策指南（K97‐1）”的全面指导原则[114]以协助决策制定。

表4.6汇总了三种类型510(k)文件的提交文件。提交文件内容主要相似，仅最后几项有所不同（表4.7）。

对于简略510(k)的公认共识标准符合性声明，表4.8中所列的以下要素是美国食品药品监督管理局规定的必需内容[115]。对于特殊510(k)的设计控制符合性声明，该声明应由负责的指定人员签署，并应包括：

a. 声明根据风险分析的要求，所有验证和确认活动均由指定人员执行，且结果表明已满足预先确定的验收标准；以及
b. 声明生产设施符合21 CFR 820.30中规定的设计控制程序要求，相关记录可供审查。

合规证明模板（图4.12a和b）以及标准数据报告模板（仅在使用国家标准或国际标准时需要）（图4.10a和b）由美国食品药品监督管理局提供[116]。

示意图11

表4.8 符合公认标准的符合性声明中的必需要素

必需的元素	当前	不足的/ 缺失
a. 确定适用的认可共识符合的标准 .	b. 声明 ,对于每一项共识标准 ,所有要求均已满足，不适用的要求除外或以下注明的偏差 . c. 针对每个共识标准，识别出该标准可能已被调整以适用于正在审查的设备的任何方式（例如，已执行的替代系列测试的识别）。 d. 针对每个共识标准，识别出任何不适用于该设备的要求。（替代系列测试的执行情况）。 d. 对于每个共识标准，识别任何不适用于该设备的要求。 e. 对所应用的每个适用标准的任何偏离情况的说明。 f. 若存在任何差异，需说明测试设备与拟上市销售设备之间的差异，以及针对这些差异领域的测试结果的这些差异领域测试结果的理由。 g. 测试实验室和/或参与确定符合性的认证机构设备与适用的共识标准的一致性以及参考这些组织的认可资质。

4.2.3.3 III类流程—PMA

对于属于III类的医疗器械，PMN 510(k)可能不足以应对高风险设备（例如除颤器）或更为关键或用于维持人类生命的器械。在这种情况下，基于实质等效性的510(k)主要依据描述性信息并侧重于标签评估，而PMA则依赖于性能数据。表4.9显示了510(k)与PMA的基本比较。除非在联邦法规汇编（CFR）中另有豁免或说明，III类器械（以及部分II类器械）的制造商在销售设备前必须申请PMA批准。

表4.9 510(k)与PMA提交的比较 [117]

510(k)	PMA
主要用于II类器械（中等风险）合法上市的“同品种”器械存在实质性证据的文件证明与对照设备的等效性是必需的	主要用于III类器械（高风险） I类或II类合法上市的同品种器械不存在已记录的合理安全性和有效性该设备所需的数据是必需的设备是生命支持或维持的，在预防损伤方面具有重要意义人类健康，或可能呈现潜在的不合理的风险导致疾病或伤害

PMA内容和文件
根据美国食品药品监督管理局的定义，上市前批准（PMA）是指针对III类（高风险）医疗器械的任何上市前批准申请，包括提交的所有信息或通过引用纳入的信息[118]。与510(k)提交类似，PMA申请没有固定的模板。此外，应准备六份PMA文件，每份应装订成合理大小并编号的卷。美国食品药品监督管理局要求时应提供额外的PMA副本，且所有PMA副本中必须包含商业秘密、保密、商业和财务信息，并至少在其中一份副本中明确标识。PMA申请的必需要素[119]如下：

PMA提交的一般要求（参考表4.10）医疗器械用户费封面页 [MDUFA PMA封面页] PMA提交必须附上MDUFA PMA封面页，该封面页可在同一 FDA用户费网站获取，该网站也生成MDUFA 510(k)封面表。PMA提交的 2015财年用户费（表4.14）[93]为250,895美元。用户费必须在提交日期当天或之前支付。未支付费用的任何申请将被视为不完整。有关更详细的分步说明，请参阅FDA用户费网站[92, 94]。

(2) PMA 覆盖信 [119] —————————————— 模板
PMA 封面信函获得新医疗器械批准的流程获得新医疗器械批准的流程原始PMA覆盖信 [日期]PMA文件邮寄中心‐WO66‐G609器械与放射健康中心美国食品药品管理部门10903新罕布什尔大道马里兰州银泉市20993‐0002主题：[设备商品名和型号（如适用）]的原始PMA致相关方：

[申请人名称]正在提交此原始上市前批准申请，适用于[设备商品名],[设备通用名称]，预期用于[适应症]。
上述设备的临床研究于[日期]启动，[是否]在已批准的试验性器械豁免下进行[若是高风险器械，请提供IDE编号]。[如适用，请包括为此设备提交的任何上市前通知、重新分类请愿书或着色剂添加剂请愿书的FDA参考编号]。
[请包含一段文字，提供参与该设备生产的每个设施的名称和地址，并说明该设施是否已准备好接受美国食品药品监督管理局检查。如果未准备好，请提供该设施预计何时能准备好接受检查的日期。如果请求豁免质量体系信息，请提供预计提交该信息的日期。]
如果引用了其他文件，例如主文件，请将原始授权信作为附件附在此覆盖信中。
该PMA的存在及其所包含的數據和其他信息均屬保密，現聲明根據美國法典第18篇第1905條、美國法典第21篇第331(j)條、美國法典第5篇第552條及其他適用法律對此類保密信息提供保護。[提示：若申請人未遵守相關要求，則不得提出保密聲明。
如果对此提交有疑问，可联系[名称]，电话号码（含区号）为[give telephone number including area code]。
此致敬礼，[签名][申请人代表的名称和职务]
获得新医疗器械批准的流程 — PMA递交函模板（结束）

(3) 申请人信息必须提供申请人的全名和地址。如果申请人不在美国居住，或在美国境内没有业务，则应提供在美国居住并开展业务的授权代表的信息和详细资料。

(4) 目录目录应明确列出编号的卷和页码，并包含非临床研究和涉及人类受试者的临床研究的单独部分。

(5) 摘要部分应提供对设备的一般说明摘要。这包括“预期用途”下的设备一般用途和目标患者人群，基本的“设备描述”，设备专有/商品名、功能、科学原理以及制造过程。任何“替代性实践和操作方法”应包含其在海外及美国市场的“市场历史”，并列出该设备因安全或有效性相关原因已被上市销售或撤市的所有国家。“研究摘要”必须包括研究目的、实验设计、数据收集与分析的简要讨论、结果的简要描述以及结论。该摘要还应包含涉及人类受试者的非临床实验室研究和临床调查的摘要。临床调查的摘要应包括受试者选择和排除条件、安全性和有效性数据、不良反应、并发症、设备故障以及任何其他适当的信息。在IDE下进行的任何调查都必须标明。讨论申请中的数据和信息如何证明21 CFR 860中的安全性和有效性。70[120]将在“研究得出的结论”中进行。

(6) 共同完整的器械描述完整的器械描述应包括：
- 带图片的设备描述以及设备组件或成分（如适用）；
- 与疾病或病症的治疗、诊断、预防、治愈或缓解相关的设备特性；
- 设备的工作原理；以及
- 制造和安装过程中所使用的方法、设施、控制的充分详细信息。

(7) 标准参考对于引用的任何标准，应提供充分的信息以说明设备如何符合或偏离所使用标准。FDA引用的标准有两种类型。性能标准根据《联邦食品、药品和化妆品法》第514部分或1968年《健康与安全辐射控制法》（RCHSA）发布。目前，仅有一项针对医疗器械建立的性能标准（21 CFR 898—电极导线和患者电缆性能标准）[121]。RCSHA的性能标准可在互联网上获取[122]。另一类标准为自愿性标准，即前述FDA认可的标准[113]，这些标准特别适用于设备的任何安全性或有效性方面，并依据FDA要求制定。

(8) 技术数据和信息应提供充分的信息和数据，以便美国食品药品监督管理局确定是否批准或拒绝该申请。信息应包括：
- 非临床实验室研究（如适用）：
- 微生物学
- 毒理学
- 免疫学
- 生物相容性
- 应力
- 磨损
- 保质期
- 动物研究应包含一份声明，说明每项研究均符合《非临床实验室研究良好实验室规范（21 CFR 58）》[123]。如果研究未按照21 CFR 58进行，则应提供不合规的简要说明。
- 临床调查（涉及人类受试者）：
- 方案
- 研究者与受试者比例及详细信息
- 受试者选择和排除标准
- 研究人群人口统计学
- 研究期间
- 安全性与有效性数据及其影响的分析与讨论
- 关于性别、种族/民族等方面潜在偏倚的分析与讨论
- 不良反应和并发症
- 患者终止/投诉
- 设备故障/更换
- 个体受试者报告表的数据汇总
- 临床调查统计分析结果
- 设备使用的禁忌症和注意事项
- 其他适当信息应针对每项研究包含声明：– 该研究是按照21 CFR 56—机构审查委员会进行的，或根据21 CFR 56.104—机构审查委员会要求豁免或21 CFR 56.105—机构审查委员会要求的免除而不适用[124]– 该研究是按照21 CFR 50—人类受试者的知情同意的B部分进行的[125]– 该研究是按照21 CFR 812—研究性设备豁免进行的[126] 关于临床调查的申请人和临床研究人员若研究未遵守这些法规，应提供不合规的简要说明。

(9) 理由：如果PMA由仅来自一名研究者的数据支持，则需要提供理由，说明为何来自单一研究者的数据和其他信息足以证明设备的安全性和有效性，并确保可重复的测试结果。

(10) 已发表报告的参考文献应提供所有关键文章、数据及任何已知信息的副本，以及文章显著特征的简要摘要和相关安全性和有效性评估的简要讨论。

(11) 设备样本如果美国食品药品监督管理局要求，应提交一个或多个设备及其组件的样品。如果提交设备样本不切实际，应提供可检查和测试样品设备的地点。

(12) 拟议标签标签必须符合《联邦法规汇编》第21篇第801部分—标签[110]，并应提交设备所有拟议标签的副本。标签必须包含：
- 设备通用名称
- 内容物数量
- 制造商名称和地址

标签还可包括处方使用限制、使用信息（预期用途、作用、途径、方法、给药频率和持续时间、相关危害等）。预期用途基于PMA[127]中描述的非临床和临床研究。

(13) 环境评估根据21 CFR 25—环境影响考虑[128],应包含一份环境评估（EA）。对于与先前批准的医疗器械类型和用途相同的设备，PMA申请通常不需要环境评估（EA）。更多豁免情况请参见21 CFR 25.30和21 CFR 25.34。

（14）财务认证或披露声明应提供财务认证表格3454（图4.8）或披露声明表格3455（图4.9），与510(k)中所使用的相同，或根据21 CFR 54—临床研究者的财务披露的必需要求提供两者之一或两者[129]。

(15) 其他信息美国食品药品监督管理局将在必需时请求其他信息。

PMA（IDE）
美国食品药品监督管理局（FDA）指出：“上市前批准（PMA）是美国食品药品监督管理局对III类医疗器械的安全性和有效性进行科学和监管审查的流程。” 因此，在提交PMA申请之前，必须开展临床研究，以支持PMA申请，并提供医疗器械安全性和有效性的证据。因此，必须申请研究性器械豁免（IDE），以便在临床研究中使用试验性器械。该IDE申请也适用于需要临床数据的510(k)文件。如果研究涉及高风险器械（在IDE预提交过程中确定），则IDE必须获得机构审查委员会（IRB）和美国食品药品监督管理局的批准。

IDE申请的必需要素（表4.11）和覆盖信（表4.12）如下所示[130]。PMA申请人还应在ClinicalTrials.gov[131]上注册其临床研究，并提交研究结果，以协助机构审查委员会（IRB）判断研究的适当性。

4.2.4 步骤4：向美国食品药品监督管理局提交上市前申请以进行审查

在准备所有相关文件后，提交人必须先缴纳用户费，然后才能向美国食品药品监督管理局提交任何申请。如果申请在未缴费（无论是提交前还是提交期间）的情况下被收到，则视为不完整，将不予审查或处理。除了纸质副本外，提交的文件还必须包括一份存储在光盘（CD）、数字视频光盘（DVD）或U盘上的电子副本（eCopy）[132]。提交后，美国食品药品监督管理局将进行行政受理审查，以检查提交的资料是否足以进入审查阶段。在审查过程中，美国食品药品监督管理局工作人员将通过互动审查方式进行沟通，以提高审查流程的效率（表4.13）。

4.2.4.1 提交费用和时间线

表4.13列出了财政年度2015[93]的用户费用，通常以MDUFA封面页的形式支付。所有类型的510(k)均需缴纳相同的用户费；但是，如果通过美国食品药品监督管理局‐认可的第三方评审员（如第4.2.3.2.1节中MDUFA 510(k)封面表所述） 95 。

510(k)文件由美国食品药品监督管理局器械与放射健康中心（CDRH）下属的器械评价办公室（ODE）和体外诊断和放射健康办公室（OIR）的科学专业人员团队进行审查。这些部门按照医疗器械的专业领域进行组织。

表4.11 IDE要求的要素（按顺序）

1	申办者信息	名称和地址
2	器械先前研究的报告 for: 临床测试动物测试实验室测试	包括：出版物参考文献不利/支持所有已发表/未发表的副本不利信息所有其他未发表的与安全性和设备有效性评价相关的信息摘要符合性声明/ 不符合GLP的原因对于后者
3	研究计划	1. 目的 2. 方案 3. 风险分析 4. 设备描述 5. 监控程序 6. 附加记录和报告
4	生产工艺描述，包装、存储和安装：	方法设施控制
5	协议范本（由研究者）及名称列表和所有研究者的地址	名称和地址
6	签署协议的认证
7	伦理审查委员会评审人员联系人列表
8	其他机构，其中部分可进行调查
9	设备收费金额（如有）
10	设备标签	所有标签的副本
11	知情同意书	所有知情同意书的副本（人类受试者保护）
12	其他相关信息	FDA要求

表4.12 原始IDE申请覆盖信建议内容（按顺序）

(1)	声明所提供的信息为原始 IDE 提交
(2)	设备信息	设备名称预期用途
(3)	申办者信息	Name 地址a 联系人电话号码 Fax 电子邮件
(4)	制造商信息	Name 地址联系人电话号码 Fax
(5)	通信人信息	如果提交申请的组织不是申请人，包括通信人的联系信息组织或个人
(6)	其他信息（如适用）	l向美国食品药品监督管理局预提交：注明预提交编号和书面反馈副本 l与美国食品药品监督管理局的预提交会议：填写名称美国食品药品监督管理局联系人及会议纪要副本如果适用示例 l PMA l 510(k) l IDE
(7)	豁免申请和理由
(8)	参考文件在 IDE申请

根据21 CFR 812.18(a)，申请人必须位于美国。

表4.13 财年2015用户费用（美元）

提交类型	标准费用	小型企业费用a
510(k)	5,018美元	2,509美元
PMA	250,895美元	62,724美元

a小型企业费用适用于年销售额低于3,000万美元或拥有FDA批准的小型企业认定（SBD）的业务。拥有已批准SBD的小型企业还可免除其首次PMA用户费[133]。

当收到510(k)（第1天）时，文件控制中心（DCC）会分配一个K号或510(k)编号，该编号将伴随此提交在整个生命周期中使用。如果510(k)获得批准且设备成功上市销售，则该510(k)将成为其身份标识。

如图4.14所示，510(k)编号由六位数字组成，前两位是美国食品药品监督管理局收到510(k)的年份，后四位是当年收到的提交数量的连续编号。例如，2015年的第一次提交编号为K150001。

示意图12

示意图13

在分配510(k)编号后，DCC将核查用户费支付情况和有效电子副本。自提交首次收到之日起第7天，美国食品药品监督管理局将发送确认函（如果已支付用户费和/或提交了有效电子副本）或暂缓函（如果用户费和电子副本不符合要求）。

一旦510(k)提交通过检查，美国食品药品监督管理局将进行受理审查，以确认510(k)文件是否可进入实质性审查，并在第15天前发送电子通知，告知提交状态为已接受实质性审查、不接受（拒绝接受，RTA暂缓），或审核中（如果美国食品药品监督管理局未能在15天内完成受理审查）。如果RTA暂缓问题在180天内未得到完全解决，则需针对同一设备重新提交新的510(k)，此前提交的510(k)将被视为已撤回，并从美国食品药品监督管理局审查系统中删除。

510(k)获得已接受后，美国食品药品监督管理局将开始实质性审查，并在第60天通过电子邮件通知， either将通过电子邮件或电话进行互动审查，以在规定时间内解决提交中存在的未决问题（由美国食品药品监督管理局评估）， or提交被暂停，因为需要额外信息（AI）。该额外信息（AI）请求必须以有效电子副本回复，并在额外信息（AI）请求日期起180天内送达DCC。否则，该510(k)将被视为撤市，并从审查系统中移除。

美国食品药品监督管理局旨在收到510(k)提交后的90天内（不含暂停时间），通过电子邮件以决定函的形式作出MDUFA决定。已批准的510(k)申请将每周添加至510(k)数据库。

如果美国食品药品监督管理局未在100天内做出MDUFA决定，则将发出未按时完成MDUFA沟通，这是向提交人提供的书面反馈。该书面反馈将包括预计完成日期以及导致美国食品药品监督管理局无法做出最终决定的主要未解决审查问题。这些问题将在会议或电话会议中进行讨论[134]。

PMA审评时间表不像510(k)审评时间表那样明确，且耗时超过510(k)审评流程的两倍时长。在收到PMA提交（第1天）后，美国食品药品监督管理局开始检查提交的文件是否充分，以决定是否可进入后续深入审查，该过程称为立案审查，相当于510(k)的受理审查。在收到PMA提交后的第45天，美国食品药品监督管理局将通知提交人立案审查结果及存在的缺陷（如有），并提供PMA参考编号、立案日期，以及PMA是否已立案或被拒（见图4.15）。如果出现以下情况，美国食品药品监督管理局可能会拒绝备案PMA：

根据《联邦食品、药品和化妆品法》第515(c)(1)(A)至(G)条，上市前批准申请所必需的信息不足[135]；
根据21 CFR 814.20，上市前批准申请所必需的信息不足，并且对任何项目的遗漏缺乏充分的理由说明[136]；
申请人已就相同设备提交了待审的510(k)申请，且美国食品药品监督管理局尚未确定该设备属于21 CFR 814规定的PMA范围1[118]；
上市前批准申请包含不准确的事实；或
上市前批准申请未包含根据21 CFR要求的财务认证或财务披露声明 54[129]。

如果PMA被拒绝，申请人可以：

根据原始提交的PMA编号，重新提交包含额外信息的PMA，以弥补先前遗漏的必需要求。
在收到不予受理通知收悉后的10天内，向器械评价办公室主任申请非正式会议，以审查美国食品药品监督管理局的决定。美国食品药品监督管理局将在收到请求后10天内举行非正式会议，并在非正式会议结束后的5天内作出受理或拒绝的决定。
由于资源有限，申请人必须在以下两者之间做出选择：一是申请非正式会议（审查不受理申请的决定），二是与器械评价办公室召开会议，讨论具体缺陷以及纠正这些缺陷所需的措施。

PMA备案成功后，备案日期标志着为期180天的审查期的第一天，在此期间，美国食品药品监督管理局相关人员将进行深入的科学、法规以及质量体系审查。

在此期间，美国食品药品监督管理局将通过重大/次要缺陷通知信告知申请人完成申请审查所需的任何信息。在PMA备案后的100天内，申请人可请求召开第100天会议，以讨论和审查PMA申请的进展情况。如必要，美国食品药品监督管理局还可对PMA进行专家组审查（实质性审查），并邀请外部专家小组（咨询委员会）参与。在整个专家组审查过程中，美国食品药品监督管理局将作为中间人，就提出的问题与PMA申请人和咨询委员会进行沟通，并提供相关信息。在审查期间，若申请人主动或应美国食品药品监督管理局要求提供了重要的新数据或信息，审查期可延长最多180天。

顺便提一下，模块化PMA可能不受此相同PMA时间线的约束，因为它可以分模块提交并独立审查。美国食品药品监督管理局在90天周期内审查模块化PMA，并通过缺陷通知信和受理信函分别通知申报人尚未解决的问题和已解决的问题。针对缺陷通知信所提交的任何修订必须在收到信函后的90天内完成，美国食品药品监督管理局将在90天内审查所提交的修订，除非再次提交其他修订，这将重新启动90天周期[137]。

示意图14

4.2.5 步骤5：完成机构注册和设备列名

美国食品药品监督管理局要求所有企业和设施及其生产的医疗器械每年通过统一注册和列名系统（FURLS）中的设备注册和列名模块（DRLM）在线进行注册和列名。系统）网站（https://www.access.fda.gov/oaa/）[138]。在进行注册之前，企业必须每年从10月1日至12月31日在美国医疗器械设施用户费网站$3,646（2015财年）的用户费。确认付款后，将获得个人识别码（PIN）和付款确认号（PCN），用于在DRLM（器械注册与列名系统）中进行注册和列名。企业/设施信息如有任何变更，可在DRLM中更新。即使没有变更，也必须完成年度注册和列名，以确保企业和设备信息每年得到审查并保持最新。如果某设备正在等待通告批准或上市前批准，则必须在该设备获得批准或clearance（清关）后，方可进行企业和设备的注册与列名。