诺奖得主David Baker最新Science论文：药学+AI领域迎来新机遇！

近年来，以 David Baker 为代表的科学家在蛋白质设计领域取得了一系列重要突破，特别是将深度学习技术融入蛋白质结构预测和功能设计中，这也为其赢得了2024年诺贝尔化学奖的殊荣。

2024年12月5日，David Baker 教授团队在国际顶尖学术期刊《Science》上发表了一篇题为 "Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists" 的研究论文，展示了深度学习驱动的扩散模型在蛋白质设计中的强大能力，再次引领了蛋白质工程领域的前沿发展。

文献的主要内容包括：

研究背景与假设：

    尽管在蛋白质结合蛋白的设计方面取得了进展，但设计的结构与靶标的匹配度通常低于许多天然蛋白质复合物，尤其是对于具有相对平坦和极性表面的蛋白质靶标，如TNFR1，设计工作未能成功。

研究团队假设从随机噪声开始的自由扩散能够生成与复杂靶标形状匹配的结合分子，并在TNFR1上测试了这一方法。

研究方法：

    研究人员使用了一种名为RFdiffusion的算法来设计TNFR的结合蛋白。这种方法从完全随机的残基分布开始，直接生成更大的蛋白质，克服了预先存在的支架依赖性。

研究结果：

    研究人员获得了具有低皮摩尔亲和力的设计，这些设计的特异性可以通过部分扩散完全转向其他家族成员。当以更高价态呈现时，这些设计在OX40和4-1BB上作为拮抗剂或超激动剂发挥作用。

      实验成功率高，48个测试设计中有22个能够特异性结合到它们的目标，最高亲和力为44 nM。通过X射线晶体学解析了最高亲和力重定向结合蛋白TNFR2_mb1与TNFR2复合物的结构，发现其与计算设计模型非常接近。

研究意义：

    这项研究预示着蛋白质设计的新时代，即结合分子的设计将由计算生成，而非通过免疫接种或随机筛选的方法。

    这些设计作为单体时发挥拮抗剂的作用，而当以三价形式呈现时，则作为超级激动剂发挥作用。这对于药理学重要靶标的设计具有重要意义，因为它允许在没有大规模筛选或实验优化的情况下，完全在计算机中设计出高亲和力和特异性的拮抗剂和激动剂。

潜在应用：

    这些高亲和力的TNFR1结合蛋白可能成为阻断炎症的候选分子。目前，针对TNF-α途径的治疗主要集中于结合循环中的TNF-α，以避免由于抗体的双价性可能激活而不是抑制TNF-α信号。研究团队还探讨了这些单体设计是否能够抑制TNF-α信号传导，并发现它们能够强效抑制TNF-α信号传导。

     这篇文献展示了通过计算方法设计蛋白质结合分子的巨大潜力，特别是在针对具有挑战性的药理学靶标时，这种方法提供了一种高效、精确的设计途径。

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