群体表观遗传差异

群体表观遗传差异

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文献：Genetic source of population epigenomic variation
Nature Reviews Genetics 2016 影响因子15+

用chromatin state maps定义表观基因组

chromatin state maps：计算上整合了不同表观遗传标记的全基因组测量

• a. 表观遗传mark在基因组中的共存情况决定其功能
• b. 检测表观遗传mark
• c. 根据不同表观遗传mark的共存与否，定义每个位点的chromatin states（此处为计算难点，结果决定chromatin state maps结构）
• d. 以二倍体M为例展示差异chromatin states（DCSs）的影响因素。三个DCS，DCS2由SNP2导致，DCS3由环境因素E4暴露程度决定，DCS1由有丝分裂的随机过程导致。（此处为统计难点，如何区分不同因素）

表观遗传marks

• active marks
  monomethylated histon H3 lysine 4 (H3K4me1)
  trimethylated H3K4 (H3K4me3)
  actylated H3K27 (H3K27ac)
  H4K20me1
  H3K36me3
• repressive marks
  H3K27me3
• ~63%位于外显子中或者外显子附近(<5kb)
• 共覆盖25%人类基因组

SNP对表观遗传的影响

SNP顺式影响

• a,b 基因差异经常一次性影响多个组蛋白修饰，histone quantitative trait loci (hQTL)
• c 末梢的expression quantitative trail loci (eQTL) 会影响较远的基因
• 单SNP顺式调控机制之一：影响转录因子结合位点TFBSs

SNP反式影响

• 距离大于10kb

SNP对5mC的影响

• meQTL (methylation QTL)： 顺式和反式影响CpG位点遗传性的SNP
• CpGs associated with meQTL / total CpGs = 0.12-15%
• 超过90% meQTL 影响距离它们几千碱基内的位点
• 10-97%的CpG甲基化差异由meQTL导致
• CpG islands普遍低甲基化，受到基因或环境的影响较小。这些区域可能受到强烈进化约束，来保持该区域特定的甲基化水平。
• 450K芯片主要覆盖为CpG islands区域，但是更多甲基化差异位点位于CpG islands之外，目前的芯片结果是否可以代表群体水平上的甲基化差异还有待考量
• 用甲基-CpG结合结构域（MBD）富含蛋白质的基因组测序 (MBD-seq)对697份人类血液甲基化检测，得到15%的CpG和meQTL相关，是芯片结果的两到三倍
• CpG-SNPs：涉及CpG二核苷酸位点突变的cis-meQTL
• 75%cis-meQTL为 CpG-SNPs
• CpG-SNPs主要位于异染色质（富集于H3K9me3）和沉默区域，可能并没有功能。部分CpG-SNPs和chromatins states的影响一致：比如weak enhancers (H3K4me1), active enhancers (H3K4me1 and H3K27ac), active TSSs (H3K4me3 and H3K27ac)。部分CpG-SNPs在GWAS差异位点中富集。
• 40% hQTL和H3K27ac相关，48% hQTL和H3K4me3相关，并且这些hQTL 都属于meQTL(FDR = 10%)

cis-meQTL的影响机制探究

• 思路：将meQTl和主要的100 transcription factors 的binding位点overlap
• 超过15%检测到的meQTL和TFBS-disrupting SNPs 有关
• 但是：TFBS位点突变并不是造成转录因子binding差异的必要条件，转录因子binding差异可能是由其他结合蛋白等因素导致

群体表观遗传差异来源

• 表观遗传位点的遗传性可以通过家系数据进行分析，比如父母子女，双胞胎等
• 相比哺乳动物，植物的表突变更加频繁并且足够稳定，为分析可遗传表观遗传差异提供材料（图中绿色部分）
• 当表观遗传位点可遗传(h2>0)，那该位点可能受到SNP影响
• cis associations可能由连锁不平衡导致
• 脱离SNP的可遗传表观遗传位点可能是搞表突变率导致
• 研究中经常认为当出现cis-SNP associations或者非零heritability，那么表观遗传差异受到基因控制，但是这种结论需要实验验证才更可靠

群体间表突变的影响

左边DMR和SNP连锁，右边DMR和SNP不相关

总结

• 人类甲基化研究显示，多数和功能相关的CpG甲基化发生在调控因子上，比如增强子
• 目前基于芯片的研究可能存在偏见，低估了基因对于表观遗传影响的普遍程度
• 多数研究认同：个体间DNA甲基化差异主要受到顺式调控序列多态性影响，这些多态性中可能包含了TFBS突变（高毒性）
• SNP反式DNA甲基化在植物中更常见
• 想要在大样本中研究SNP对表观遗传影响花费高
• 单个SNP常影响多个水平的染色质组织
• 作者认为应该将chromatin states作为基因研究的单元，而不是作为单独的epigenetic marks，这样可以对功能进行更准确的描述