（文献随笔）关于乳腺癌脑转移文献合集（一）

癌症的治疗一般分为三种

• 放疗
• 手术
• 全身治疗
  

文献导读

1. Survival in Patients With Brain Metastases: Summary Report on the Updated Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment and Definition of the Eligibility Quotient. Journal of Clinical Oncology (IF>50); 2020 Nov 10
   摘要：
   这个课题组关于 GPA 方向的文章一共做了 4 篇，2008 年，2010 年、2012 年以及 2020 年。这篇主要做的是关于肿瘤脑转移患者的生存评估。更新了先前提出的预后分级评估系统（Graded Prognostic Assessment，GPA）。该研究一共纳入了多中心 6984 个脑转移患者，一共纳入了 6 种不同的肿瘤类型包括乳腺癌，非小细胞肺癌，非肺鳞癌，肾癌，黑色素瘤，胃肠癌。并构建了 GPA。GPA 的取值区间是[0-4]，值越大预后效果越好。指标的选取主要依靠诊断需要的指标以及预后相关的指标。
   名词解释： 本文是基于 GPA 对患者进行分层研究，为了方便理解定义：GPA：0-1的患者为高风险组，1.5-2 中高风险组，2.5-3 为中低风险组，3.5-4 为高风险组。
   MS = 中位生存期
   主要内容：
   1.1. 脑转移患者的异质性极强，其主要原因可能是因为患者已经接受了多种不同的治疗方法，并产生了治疗抵抗。因为异质性强，没发对患者分组，所以关于这部分的研究较少。
   1.2. 目前，脑转移主要的治疗方法是手术、立体定向放疗（stereotactic radiosurgery）、全脑放疗（whole-brain radiation therapy）、化疗、靶向分子治疗（molecularly targeted therapeutics）以及免疫治疗。
   1.3. 不同类型的肿瘤无症状脑转移比例不同，大概区间在[6%-13%]。乍一看上去，黑色素瘤无症状比例最高 13%，但是实际上是因为这部分的样本太少（823 例）。因此， 总体上来看脑转移无症状的发生率不到 10%
   1.4 与 12 年相比，20 年的脑转移患者总体生存期有明显提升，在乳腺癌中从原来的中位生存期 14 个月涨到 16 个月。按照GPA 分层来看的话，不同类型的患者的生存时间跨度还是具有明显的区别的。
   
   高风险组中位生存期是 6 个月，低风险组中位生存期在 36 个月。
   
   对于乳腺癌来说，GPA 的计算表如下：
   
   纳入的主要指标有：KPS，年龄，脑转移灶个数，是否存在颅外转移灶，分子亚型。
   1.5. 对患者分层其主要是想帮助临床选择最佳的治疗策略从而规避或平衡对应的风险。因此对于后验统计表，是无法判断那种疗效更好。但是有一些信息还是可以参考的，譬如
   
   和以前的治疗模式比起来，全脑放疗的使用频率有明显降低。原因如下：
   • 患者一般只能接受一次全脑放疗，因此能不用则不用
   • 单独的SRS（MS=16） 的治疗效果与 WBRT（MS=13） 疗效差不多甚至更好
   • WBRT 对脑部损伤较大，与神经认知缺陷相关
     但是仅接受 SRS 复发的概率比较高，按照2009 年 10 月 5 日发表在LANCET ONCOLOGY的一项研究显示，这个的复发风险比 SRS+WBRT 联合使用高 2 倍还多
     1.6. 脑转移患者预后有明显改善，低风险组的MS 可以达到 36 个月。并且在 HER2 亚型中，从原来的 18 个月提高到现在的 25 个月
     **总结：**文章强调，目前使用 GPA 分层系统的临床随机试验研究大概有 6 项，这种分层是前瞻性的研究，能对临床决策给出一些指导性建议。并且建议更多的临床实验基于 GPA 进行分层研究。
2. Recommendations on Disease Management for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer and Brain Metastases: ASCO Clinical Practice Guideline Update Journal of Clinical Oncology (IF>50); September 20, 2018
   摘要（部分）：

• 对于生存预后良好和单一脑转移的患者，治疗选择包括术后放疗、立体定向放疗（SRS）、全脑放疗（WBRT；± SRS）、分割立体定向放疗（FSRT）和SRS（± WBRT），取决于转移灶大小、可切除性和症状。治疗后，每 2 至 4 个月进行一次连续成像可用于监测局部和远处脑衰竭。
• 对于生存预后良好且转移灶有限（2 至 4 个）的患者，治疗选择包括对有症状的大病灶进行切除加术后放疗，对其他较小病灶进行 SRS，WBRT (± SRS)，SRS (± WBRT)，和 FSRT 用于> 3 至 4 cm 的转移灶。对于 < 3 至 4 cm 的转移灶，治疗选择包括切除术后放疗。在这两种情况下，可用选项取决于可切除性和症状。
• 对于弥漫性疾病/广泛转移且预后更佳的患者以及脑部有症状的软脑膜转移的患者，可提供全脑放疗。
• 对于预后不良的患者，选择包括 WBRT、最佳支持治疗和/或姑息治疗。
• 对于脑转移诊断时全身性疾病进展的患者，临床医生应根据HER2阳性转移性乳腺癌的治疗流程提供HER2靶向治疗。
• 对于脑转移诊断时全身性疾病未进展的患者，不应转换全身治疗。
• 对于脑转移诊断时全身性疾病进展的患者，临床医生应根据HER2阳性转移性乳腺癌的治疗流程提供HER2靶向治疗。

3. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial Journal of Clinical Oncology (IF>50); 2020 Aug 10
   3.1 高达 50% 的HER2阳性转移性乳腺癌患者在其病程中会发生脑转移
   3.2 名词翻译：抗体类抗 HER2 药物 antibody-based anti-HER2 agents
   3.3. ASCO 临床实践指南目前建议在脑部进展时全身性疾病稳定的患者在局部治疗后继续接受相同的全身治疗直到进一步发展
   3.4. 由于缺乏随机、前瞻性数据证明在脑部进展时更换全身性药物的益处，所以这篇文章做了更换药物组合的研究，并指出更换药物组合可以改善患者预后
   3.5. 图卡替尼（Tucatinib，TKI）、曲妥珠单抗和卡培他滨（capecitabine）的组合是第一个在前瞻性的背景下证明具有临床意义的益处（包括延长生存期）的全身性治疗
4. The genomic landscape of breast cancer brain metastases: a systematic review Lancet Oncol (IF>50);2021/01
   4.1. 虽然乳腺癌脑转移发病率和致死率高，但是就目前而言，大多数的临床研究不会将脑转移患者纳入。
   4.2. 对于脑转移患者，一般来说主要以局部治疗为主，当局部治疗发生进展后，全身治疗室标准治疗方案。
   4.3. 目前除了作用于HER2 阳性患者的的Tucatinib以外没有获得许可的全身治疗药物。
   4.4. 因为神经外科手术存在的固有风险，并非所有乳腺癌脑转移患者都会采取手术治疗。并且由于立体定向放射外科手术的发展减少了手术切除的需要
   4.5 尽管原发性癌症和脑转移瘤具有共同的基因组祖先，但两种肿瘤继续分别进化，存在不同的突变模式
   4.6 在匹配的原发肿瘤中未检测到在脑转移中发现的具有临床信息性的致癌改变
5. Management of brain metastases according to molecular subtypes Nat Rev Neurol (IF>40); 2020/10/16
   5.1. 血脑、血肿瘤和血脑液屏障限制了水溶性药物和大分子（如单克隆抗体）向中枢神经系统的有效输送
   5.2. 靶向药物和免疫检查点抑制剂与立体定向放射外科手术的组合可能会比单一方式产生更好的结果，但是可能存在放射性坏死。
   5.3. 全身性治疗药物对脑转移灶的疗效有限，其可能原因是：1. 脑中转移细胞对靶向药物的分子谱和反应可能与原发性肿瘤和/或颅外转移瘤的分子谱和反应存在不可预测的差异；2. 中枢神经系统的防御屏障限制了细胞毒性药物，单抗和 TKI 靶向脑转移瘤
   5.4. 50% 的 HER2 阳性，25-46%TNBC，10-15%的 ER 阳性 HER2 阴性患者容易发生脑转移。并且真实发病率可能更高，主要原因是脑部影像监测不是常规的乳腺癌患者的标准治疗。
   5.5. HER2阳性乳腺癌易发生脑转移主要原因有。1. 由于曲妥珠单抗的使用 HER2 阳性患者的预后明显延长，其发生脑转移的概率增加；2. HER2阳性乳腺癌细胞可能固有的容易扩散到大脑，但是曲妥珠单抗又没办法进入大脑。因此出现乳腺癌患者颅外灶受到控制，但仍然出现脑转移，或者脑转移灶进展的现象。
   5.6. 对于乳腺癌脑转移患者，HER2 阳性的生存期最长，TNBC 最差，但是 TNBC 的主要死亡原因是颅外灶
   5.7. 有研究指出，单抗对中枢神经系统转移无效的原因是量不够大