成组序贯设计与期中分析：临床试验的动态决策框架

一、设计原理与核心逻辑

1.1 核心概念

1.1.1 期中分析

• 定义：在试验完成前对累积数据进行的正式统计检验。

1.1.2 信息时间

• 定义：已收集数据占总计划信息的比例（如事件数/目标事件数）。

1.1.3 消耗函数

• 定义：控制多次检验导致的α膨胀（如O'Brien-Fleming, Pocock）。

1.2 终止边界类型

1.2.1 无效边界

• 特点：疗效差于预期时提前终止。

• 适用场景：避免受试者暴露于无效治疗。

1.2.2 优效边界

• 特点：疗效显著优于对照时提前获胜。

• 适用场景：加速有效药物上市。

1.2.3 安全性边界

• 特点：超出预设风险阈值时终止。

• 适用场景：保护受试者安全。

二、统计方法：α消耗函数

2.1 主流消耗函数比较

2.1.1 O'Brien-Fleming

• 边界严格度：早期严格，后期接近固定设计α。

• 特点：Ⅰ类错误控制最强，最终分析α≈0.05。

2.1.2 Pocock

• 边界严格度：各阶段相同α水平。

• 特点：早期敏感，但最终分析α需下调（如0.022）。

2.1.3 Lan-DeMets

• 边界严格度：灵活设定信息时间。

• 特点：适应