56、神经元树突中的电压依赖性事件与非常规计算

神经元树突中的电压依赖性事件与非常规计算

1. 树突中的电压依赖性事件

1.1 突触输入的空间相关性与方向选择性

突触输入的空间相关性对神经元的功能有着重要影响。对于垂直条刺激，树突的突触输入在空间上是相关的（可达约 100μm），这种空间聚类能优化 NMDA 和电压依赖性内向电流的激活。而斜向输入的这种相关性则不明显。通过对不同方向条在六个不同空间位置呈现时细胞的放电响应进行平均，可得到与猫视觉皮层记录相似的调谐曲线。若对突触的空间位置进行随机化处理，或者阻断 NMDA 输入和树突的 gNa 电导，方向选择性就会消失。这表明初级视觉皮层中复杂细胞方向调谐的位置独立性可能源于单个细胞的树突，而非像通常认为的那样由多个皮层简单细胞输出的汇聚所致。从功能上看，这样的神经元相当于多项式阈值单元，其计算能力比标准线性阈值单元更强。

1.2 远端突触输入的分级放大

在之前的研究中，我们得出了单个有限电缆一端的突触输入与另一端钳制膜电位所需电流之间的解析关系。当突触输入足够大，使局部膜电位接近突触反转电位时，电流会饱和。以第 5 层锥体细胞的远端顶树突簇的突触输入为例，分布在第 1、2 和 3 层的 500 个 AMPA 突触所能提供的总体细胞电流在 0.65nA 时就会饱和，这不足以使体细胞每秒产生超过少数几个尖峰。原因在于顶树突干的轴向电阻较高，导致远端树突的 Vm 迅速接近突触反转电位。

为了解决这个问题，Bernander 等人研究了如何利用树突中的电压依赖性膜电导来连续放大远端突触输入。他们借助一个高度简化的神经元模型来阐述这一原理。该模型由三个隔室组成，分别模拟远端突触输入、中间的顶树突和细胞体。在没有电压依赖性膜电导的情况下，7syniS 会饱和。为了抵消这种饱和，需要在突触隔室中引入电压依赖性钾电导 gK，它通过提供与膜去极化程度成比例的超极化电流来实现这一目的。

根据基尔霍夫电流守恒定律，gK 提供的电流等于 7syniS 与 /syn 的差值。通过推导，可以得到 gK 的电压依赖性为一个简单的分数多项式。随着膜电位去极化，gK 激活并对抗这种增加；在大的 V 值时，gK 失活，类似于瞬态失活的 A 型钾电流，从而使输入和输出之间呈现出整体的线性关系。

这种“线性化”电流的放大可以通过突触部位和体细胞之间的内向电流来实现。不同的 κ1 和 KI 组合会导致钾电流和钙电流具有不同的电压依赖性，但只要 κ1KI 的乘积保持不变，电流就相同。

通过在第 1、2 和 3 层均匀分布非失活钾电导，并在顶树突的第一个分支点附近插入内向电流，可以消除第 5 层锥体细胞顶树突簇突触输入的饱和行为。在这两种树突电流存在的情况下，远端突触输入可以向体细胞提供高达 1nA 的电流，在没有其他输入的情况下每秒触发 40 个尖峰。这种放大作用是顶树突簇输入特有的，基底输入不会被放大。

1.3 树突中电压依赖性电导的功能总结

树突中的电压依赖性膜电导曾经被认为只存在于细胞体和轴突中，但现在有大量证据表明树突中也存在多种钠、钙和钾电导。许多神经元，特别是锥体细胞的树突膜含有相对较低但均匀分布的离子通道，足以支持尖峰从轴突和体细胞反向传播到树突。

在某些条件下，树突中可以观察到快速的全或无钠尖峰和较慢的钙动作电位，这些尖峰可能会也可能不会传播到体细胞。树突中电压依赖性电导具有多种功能，包括控制突触权重的变化、实现各种逻辑运算和时间巧合检测等。其中两个比较合理的功能假设是：提供生物物理基础以实现空间聚类突触组之间的类似乘法运算，以及选择性地线性化和放大远端突触输入，使该输入能更有效地调节细胞放电。

2. 非常规计算

2.1 分子触发器

传统上，神经系统的计算主要由 Vm、尖峰序列和放电率 /(f) 来完成。但随着高分辨率钙依赖性荧光染料的广泛使用，细胞内游离钙浓度 [Ca2+] 成为了一种可以充当短期记忆并能进行特定计算的变量。此外，大量定位在特定细胞内或细胞外隔室的信号分子、肽和激素也可能参与特定的计算。

2.2 自磷酸化激酶

激酶是一类能使特定靶蛋白磷酸化的蛋白质，磷酸化是调节离子电流和突触的常见机制，许多激酶由细胞内钙水平升高激活。理论上，激酶可以作为 1 位存储设备的触发器，但存在两个问题：一是磷酸酶会去除磷酸基团，使蛋白质恢复到“关闭”状态；二是生物系统中的分子会不断更新，不稳定的蛋白质难以用于构建终身记忆。

为了解决这些问题，有人提出双稳态激酶可以在每个突触局部存储信息。其原理基于自磷酸化，一种称为激酶 -1 的蛋白质可以在自催化反应中自我磷酸化。基本的开关由激酶 -1 和磷酸酶组成，神经元刺激（如树突棘处短暂而强烈的钙瞬变）触发局部激酶激酶 -2，它将激酶 -1 从非活性的 K1 形式转化为活性的 K* 形式，而磷酸酶则将其恢复到 K1 状态。

如果发生分子间自磷酸化，情况会变得有趣。磷酸化的激酶 -1 分子可以磷酸化其他未磷酸化的激酶 -1 分子，K 越多，K1 转化为其活性对应物的速率就越大。描述这种一级反应的动力学方程可以表示为：
[
\frac{d[K^ ]}{dt}=c_1\frac{[K_1][K^ ]}{K_{d1}+[K^ ]}-c_2\frac{[K^ ]}{K_{dr}+[K^ ]}[P]
]
其中，Kd1 和 Kdr 分别是激酶 -1 和磷酸酶反应的米氏常数，[P] 是磷酸酶的浓度，c1 和 c2 是激酶 -1 和磷酸酶的周转数。

将方程用归一化单位表示为：
[
\frac{dK}{dt}=c_1\frac{(1 - K)K}{K_{d1}’+K}-c_2\frac{K}{K_{dr}’+K}[P]
]
在特定参数下，第一个反应基本不饱和，呈抛物线形状，而第二个反应是 K 的强饱和函数。两者的差值通常有三个零交叉点。

通过分析系统的稳定性可知，原点 K = 0 是一个稳定点。但如果激活激酶 -2 的钙刺激持续足够长的时间，使 K 超过第二个零交叉点，系统将收敛到第三个零交叉点并保持在那里，即使初始的激酶 -2 刺激消失。这意味着该系统可以存储 1 位信息，成为一个分子触发器。维持开关“开启”状态的代价是需要 ATP 分子提供能量来重新磷酸化被去磷酸化的激酶分子。通过增加磷酸酶的量，可以使开关关闭。这种基于正反馈生化反应的分子开关为长期信息存储提供了一种可行的方法。

2.3 总结与展望

综上所述，树突中的电压依赖性事件和非常规计算为我们理解神经系统的功能提供了新的视角。树突中的电压依赖性电导和分子触发器等机制在信息处理和存储中发挥着重要作用。然而，这些机制仍然存在许多问题需要进一步研究，例如如何精确调控树突中各种离子通道的分布和活性，以及如何优化分子开关的性能和稳定性等。未来的研究可以结合实验和理论方法，深入探索这些机制的奥秘，为神经科学和计算科学的发展做出贡献。

表格：树突中电压依赖性事件的相关参数

参数	含义
7syniS	突触输入相关电流
/syn	通过突触的电流
gK	电压依赖性钾电导
gca	非失活钙电导
κ1	用于描述输入输出线性关系的参数
KI	用于描述输入输出线性关系的参数
Kd1	激酶 -1 反应的米氏常数
Kdr	磷酸酶反应的米氏常数
[P]	磷酸酶的浓度
c1	激酶 -1 的周转数
c2	磷酸酶的周转数
[K1]	非活性激酶 -1 的浓度
[K*]	活性激酶 -1 的浓度

mermaid 流程图：分子触发器的工作原理

graph LR
    A[神经元刺激] --> B[激活激酶 -2]
    B --> C[磷酸化激酶 -1（K1 到 K*）]
    C --> D{是否发生分子间自磷酸化}
    D -- 是 --> E[K* 增加，促进更多 K1 转化为 K*]
    D -- 否 --> F[系统依赖激酶 -2 维持 K* 状态]
    E --> G[系统达到稳定状态（存储信息）]
    F --> H[激酶 -2 消失，K1 最终全部恢复]
    G --> I[增加磷酸酶量]
    I --> J[开关关闭]

列表：树突中电压依赖性电导的功能

1. 支持尖峰从轴突和体细胞反向传播到树突。
2. 控制突触权重的变化。
3. 实现各种逻辑运算和时间巧合检测。
4. 提供生物物理基础以实现空间聚类突触组之间的类似乘法运算。
5. 选择性地线性化和放大远端突触输入，使该输入能更有效地调节细胞放电。

3. 树突电压依赖性事件与非常规计算的关联及潜在影响

3.1 两者的内在联系

树突中的电压依赖性事件和非常规计算并非孤立存在，而是有着紧密的内在联系。树突中电压依赖性电导对突触输入的处理和调节，为非常规计算提供了生物物理基础。例如，树突对远端突触输入的分级放大机制，使得细胞能够更有效地整合和处理来自不同部位的信号，这与分子层面的信息存储和处理有着相似的逻辑。分子触发器通过自磷酸化激酶实现信息的长期存储，而树突中的电压变化也可以影响突触的可塑性，进而影响信息的存储和传递。这种从微观分子到宏观树突结构的信息处理过程，形成了一个多层次的计算网络，使得神经系统能够完成复杂的功能。

3.2 对神经系统功能的潜在影响

这些机制对神经系统的功能有着潜在的重要影响。树突中电压依赖性事件的存在，使得神经元能够对不同时空模式的突触输入做出更精细的响应，提高了神经系统的信息处理能力。例如，方向选择性的产生使得神经元能够对特定方向的视觉刺激进行更有效的编码，这对于视觉感知和模式识别至关重要。而非常规计算中分子触发器的存在，为神经系统的长期记忆存储提供了一种可能的机制，有助于解释生物如何在不断变化的环境中保持稳定的行为和认知能力。

3.3 对神经科学研究的启示

树突电压依赖性事件和非常规计算的研究为神经科学带来了新的启示。传统的神经科学研究主要集中在细胞体和轴突的电活动，而对树突的研究相对较少。现在我们认识到树突在信息处理中起着重要作用，这促使研究人员重新审视神经系统的计算模型。同时，非常规计算的概念拓宽了我们对神经系统信息处理方式的理解，使得我们不再局限于传统的电信号和化学信号传递，而是考虑更多的分子和生化过程。这可能会引导未来的研究朝着多学科交叉的方向发展，结合生物学、物理学、化学和计算机科学等多个领域的知识，深入探索神经系统的奥秘。

4. 未来研究方向与挑战

4.1 未来研究方向

• 深入理解分子机制 ：虽然我们已经了解了自磷酸化激酶和分子触发器的基本原理，但对于这些分子在细胞内的具体调控机制还知之甚少。未来的研究可以进一步探索分子之间的相互作用、信号通路的调控以及基因表达的影响，以更全面地理解分子层面的信息处理过程。
• 探索树突的计算能力 ：树突的复杂结构和丰富的离子通道使得其具有巨大的计算潜力。未来的研究可以通过实验和模拟相结合的方法，深入研究树突如何对不同的突触输入进行整合和处理，以及如何实现各种逻辑运算和时间巧合检测等功能。
• 构建多尺度模型 ：神经系统是一个多层次、多尺度的复杂系统，从分子到细胞再到网络层面都存在着相互作用。未来的研究可以构建多尺度的计算模型，将树突的电压依赖性事件和非常规计算机制整合到一起，以更准确地模拟神经系统的功能。

4.2 面临的挑战

• 实验技术的限制 ：目前的实验技术在研究树突和分子层面的信息处理过程中还存在一定的局限性。例如，很难实时监测树突中离子通道的活动和分子之间的相互作用。未来需要开发更先进的实验技术，如高分辨率的成像技术和单细胞测序技术，以获取更详细的信息。
• 计算模型的复杂性 ：构建准确的多尺度计算模型面临着巨大的挑战。由于神经系统的复杂性，模型中需要考虑的因素众多，如离子通道的动力学、突触的可塑性、分子的相互作用等。如何简化模型同时又能保留关键的信息，是一个需要解决的问题。
• 理论框架的不完善 ：目前对于树突电压依赖性事件和非常规计算的理论框架还不够完善。需要建立更统一的理论模型，以解释这些机制在神经系统中的作用和相互关系，为实验研究和模型构建提供指导。

表格：未来研究方向与挑战对比

类别	具体内容
未来研究方向	深入理解分子机制、探索树突的计算能力、构建多尺度模型
面临的挑战	实验技术的限制、计算模型的复杂性、理论框架的不完善

mermaid 流程图：未来研究的发展路径

graph LR
    A[当前研究成果] --> B[深入理解分子机制]
    A --> C[探索树突的计算能力]
    A --> D[构建多尺度模型]
    B --> E[解决实验技术限制问题]
    C --> E
    D --> E
    E --> F[解决计算模型复杂性问题]
    F --> G[完善理论框架]
    G --> H[更全面理解神经系统功能]

列表：未来研究可能带来的突破

1. 揭示神经系统长期记忆存储的分子机制，为治疗记忆障碍疾病提供理论基础。
2. 开发基于树突计算原理的新型计算模型和算法，提高计算机的信息处理能力。
3. 深入理解神经系统的信息处理过程，为人工智能的发展提供新的思路和方法。

综上所述，树突中的电压依赖性事件和非常规计算为我们打开了一扇了解神经系统奥秘的新窗口。虽然目前我们已经取得了一些进展，但仍面临着诸多挑战。未来的研究需要多学科的合作和创新，以推动神经科学和计算科学的发展，为人类认识自身和开发智能技术带来新的突破。