53、神经元突触输入与树突电压依赖事件解析

神经元突触输入与树突电压依赖事件解析

1. 突触输入电流计算与细胞响应

当突触输入到基底树突并与顶树突输入耦合时，细胞体的总电流是各个突触电流分量之和。在细胞体电压固定的情况下，计算流入细胞体的电流相对简单。然而，当突触电流高于阈值导致产生动作电位时，细胞体电压会在稳定的极限环上变化，这使得用单一电压测量（如体细胞兴奋性突触后电位峰值）来表征突触输入变得困难。不过，通过使用时间平均体细胞电位的方法，即使存在这些复杂性，该方法仍然有效。其关键假设是系统处于平衡状态，即输入可以用平均输入速率来表征，并且突触后放电率已经适应（通常在100毫秒内）。在更复杂的模型中，可以通过使输入 - 输出曲线具有时间依赖性来纳入适应性，短期突触促进和抑制也可以得到处理。

对于锥体细胞，在没有电压依赖树突电导的情况下，远端突触输入本身只能向细胞体输送非常有限的电流。与其他突触输入（如基底树突的输入）结合时，远端输入可使维持放电率每秒增加约12个尖峰。在新皮层中，第1层的许多突触输入来自更高的皮层处理阶段。在没有放大树突电导的情况下，皮层 - 皮层反馈只能微弱地调节锥体细胞的放电。但有实验证据表明，体感皮层第5层锥体细胞第1层部分的突触输入可以引发动作电位，这表明树突中的电压依赖电导有助于放大远端输入。

2. 分流抑制的线性作用

分流抑制是指抑制性突触输入的反转电位接近或等于局部静息电位的情况。在过去的研究中，分流抑制被认为具有非线性作用，类似于除法运算，并且被认为是视网膜方向选择性的关键生物物理机制，也是视觉皮层和电鱼中增益归一化电路的核心。然而，以往的研究没有考虑到尖峰机制对分流抑制除法作用的影响。

当考虑尖峰机制时，会得出令人惊讶的结论。以漏电积分 - 放电模型为例，通过适当降低漏电电阻可以模拟分流抑制。增加抑制电导会使曲线向右移动，但斜率保持不变，这与只处理亚阈值区域的模型预期不同。即使考虑更现实的情况，如具有 - 70 mV反转电位的GABA⁻抑制性受体分布在细胞体及其周围，改变抑制量会使曲线明显移动，但对斜率影响很小。

在积分 - 放电模型中，更容易理解这种效应。在没有尖峰阈值的情况下，膜电位对分流型突触输入电流的响应会上升，稳态漏电电流与输入电流成比例，会观察到除法效应。但在积分器模型中，膜电位不会超过尖峰阈值，漏电电流不会大于尖峰阈值与漏电电导的乘积。漏电电导的影响可以用一个电流来代替，其幅度等于通过漏电电导的电流的时间平均值，这使得漏电积分 - 放电单元简化为一个完美的积分器。

对于恒定输入略高于阈值的情况，时间平均膜电位接近尖峰阈值，漏电电流较大。对于较大的突触输入电流，时间平均膜电位会变小，漏电电流也会随之减小。当突触电流略高于阈值时，漏电电流可以近似用一个常数偏移电流来代替，得到的完美积分 - 放电神经元的放电曲线具有特定形式。

需要注意的是，这些结果成立的前提是抑制作用发生在细胞体或非常接近细胞体的位置。对于更远端的抑制，如视网膜神经节细胞中的情况，抑制性突触处的局部电位不受尖峰阈值的限制，分流抑制将以更具除法性的模式工作，但对远处的尖峰触发区的影响较小。此外，这些结果假设突触输入变化缓慢，目前尚不清楚抑制性突触的非常高但短暂的输入频率会产生什么影响。

以下是相关要点总结表格：
| 要点 | 详情 |
| — | — |
| 突触输入电流计算 | 细胞体总电流是各突触电流分量之和，电压固定时计算简单，有动作电位时需用时间平均体细胞电位方法 |
| 锥体细胞远端输入 | 无电压依赖电导时输送有限电流，结合其他输入可增加维持放电率 |
| 分流抑制 | 传统认为具非线性除法作用，考虑尖峰机制后呈线性减法作用，前提是抑制靠近细胞体，输入变化缓慢 |

3. 突触输入总结

过去的研究处理了到达尖峰细胞被动树突的突触输入，假设只有细胞体包含电压依赖膜电导。首先讨论了单位兴奋性突触后电位和电流，得出前者可很好地预测细胞电压阈值的结论。接着研究了突触时间抖动与输出尖峰抖动的关系，发现输出尖峰抖动与输入尖峰抖动成比例，且比例常数远小于1。在强突触输入情况下，被动膜时间常数对细胞时间行为的影响较小，这对跨多个神经元层的时间关系的忠实保存具有重要意义。

神经元从其他神经元接收大量突触输入，这些突触背景活动会影响细胞的时空行为。随着背景放电率的增加，细胞的电紧张尺寸增大，输入电阻和时间常数减小，细胞对时间巧合变得更敏感，这意味着网络的集体行为可以直接影响单个神经元的时空整合特性。

还介绍了一种表征大量突触输入效率的方法，涉及突触输入输送到细胞体的电流。通过推导特定空间区域突触输入的电流，并将其与在细胞体测量的输入 - 输出曲线相结合，可以得到持续的突触前输入放电频率与适应后的输出放电频率之间的完整关系。当应用该方法研究锥体细胞顶树突远端的突触输入时，发现这些部位的电流在非常小的突触前放电率时就会饱和，并且对维持放电率的影响很小。这种饱和现象在很大程度上不是由突触部位与细胞体之间的膜漏电引起的，引入树突中的电压依赖电流可以防止饱和并放大这些小电流。

最后，重新审视了分流抑制的作用。在亚阈值电缆模型中，分流抑制具有除法作用，但在考虑尖峰时，它表现出线性减法作用。这是因为平均体细胞膜电位不超过电压阈值，限制了最大抑制电流。不过，在小的循环连接网络中，线性抑制又可以表现出除法作用。这表明在神经生物学中，在单一孤立的复杂水平上研究任何一种机制是危险的，因为不同层次的现象（如离子通道、突触、树突、神经元、小网络等）以高度非线性和非直观的方式相互作用。

4. 树突电压依赖膜电导的实验证据

长期以来，人们假设主动的电压依赖膜电导仅限于细胞体附近的尖峰起始区，树突本质上是被动的，被动树突整合突触输入的模型在教科书中占主导地位。但实际上，从早期对脊髓运动神经元粗大树突的细胞内记录开始，就已经观察到了主动树突反应。如今，有大量证据表明树突中存在多种电压依赖的钠和钙电导。

近年来，由于技术的进步，对主动树突的研究大量增加。这些技术包括脑切片中的膜片钳记录、钙依赖荧光染料以及新型的可见光和红外显微镜。研究发现：
- 树突中已鉴定出所有主要家族的离子通道，包括快速和持续的钠电流、低电压和高电压激活的钙电流以及持续和瞬态的钾电流。
- 某些类型的通道局限于特定的隔室，如细胞体、初始段、树突轴甚至树突棘。
- 通过膜片钳记录估计，树突中的电压门控通道密度通常小于每平方微米膜10个通道，与轴突郎飞结处每平方微米1000 - 2000个快速钠通道形成对比，但锥体细胞远端树突中的A类瞬态钾通道可能是个例外。

5. 快速树突尖峰

最早关于树突中快速全或无事件的证据来自海马锥体细胞和小脑浦肯野细胞。浦肯野细胞的体细胞膜产生传统的快速钠尖峰，而其扩展的树突树可以产生快速钠尖峰、较慢的钙尖峰以及所谓的平台电位（长时间的分级去极化）。

一个备受关注的问题是，在细胞体或其附近触发的传统动作电位是否不仅沿着轴突向前传播，还会向后传播到树突树。拉蒙·卡哈尔提出的动态极化定律规定，树突和细胞体是突触输入的接收区域，产生的输出脉冲沿轴突单向传输到目标。经典的神经元尖峰描述源于运动神经元，动作电位通常在轴突的近端段（轴突丘或初始段）起始。

以下是树突电压依赖相关要点的流程图：

graph LR
    A[技术进步推动研究] --> B[鉴定树突离子通道]
    B --> C[通道局限特定隔室]
    B --> D[通道密度特征]
    E[早期证据] --> F[快速树突尖峰类型]
    G[动作电位传播问题] --> H[传统定律规定]
    I[经典尖峰描述] --> J[动作电位起始位置]

综上所述，对神经元突触输入和树突电压依赖事件的研究揭示了神经元复杂的工作机制。从突触输入电流的计算到分流抑制的作用，再到树突中电压依赖电导的实验证据和快速树突尖峰的发现，这些研究成果有助于我们更深入地理解神经元的功能和神经系统的工作原理。同时，也提醒我们在研究神经生物学问题时，要考虑到不同层次现象之间的相互作用，不能孤立地看待某一种机制。

神经元突触输入与树突电压依赖事件解析

6. 树突电压依赖事件的功能探讨

树突中存在的电压依赖事件必然有着重要的功能意义。首先，电压依赖电导能够放大远端的突触输入。如前文所述，在没有电压依赖电导时，锥体细胞顶树突远端输入对细胞体电流贡献有限且易饱和，而引入电压依赖电流后，可防止饱和并放大小电流，使得这些远端输入能更有效地影响神经元的放电活动。这就好比给一个微弱的信号加上了放大器，让原本可能被忽略的信息能够在神经元的处理中发挥作用。

其次，树突中的快速尖峰和平台电位等事件可以改变神经元的整合特性。快速树突尖峰能够快速地改变树突的膜电位，从而影响突触输入的整合过程。平台电位则可以使树突在一段时间内保持去极化状态，增强神经元对后续突触输入的敏感性，相当于延长了神经元对某些信息的处理窗口。

再者，动作电位的反向传播也具有重要功能。当动作电位从细胞体向轴突传播的同时反向传播到树突，它可以调节树突上的突触可塑性。突触可塑性是指突触传递效能的可调节性，是学习和记忆的重要生理基础。反向传播的动作电位可以与突触前的活动相互作用，根据时间上的先后顺序来增强或减弱突触的连接强度，从而实现对神经元网络信息处理能力的动态调整。

以下是树突电压依赖事件功能的表格总结：
| 功能 | 详情 |
| — | — |
| 放大远端输入 | 引入电压依赖电流防止电流饱和，放大小电流，增强远端输入对神经元放电的影响 |
| 改变整合特性 | 快速尖峰和平台电位改变树突膜电位，影响突触输入整合，延长信息处理窗口 |
| 调节突触可塑性 | 动作电位反向传播与突触前活动相互作用，调节突触连接强度 |

7. 研究现状与挑战

虽然目前已经在树突电压依赖事件的研究上取得了很多成果，但仍然面临着一些挑战。一方面，技术上的限制使得我们对树突的研究还不够全面。例如，尽管膜片钳记录技术能够提供高质量的电信号记录，但在对树突深部或微小结构的记录上仍然存在困难。而且，对于树突内离子浓度的动态变化，虽然有钙依赖荧光染料等技术可以进行监测，但对于其他离子的监测还不够完善。

另一方面，理论模型的构建还需要进一步完善。目前的模型大多是在一定的假设条件下建立的，如假设突触输入变化缓慢等。然而，在实际的神经系统中，突触输入往往是复杂多变的，包括高频的、瞬态的输入等。如何将这些复杂的输入情况纳入模型中，准确地模拟树突的电压依赖事件，是当前面临的一个重要挑战。

此外，对于树突电压依赖事件在神经系统整体功能中的作用，还需要更深入的研究。神经元之间通过复杂的网络相互连接，树突的活动如何在网络层面上影响信息的传递和处理，以及如何与其他神经元的活动协同工作，这些问题都还没有得到很好的解答。

以下是研究现状与挑战的流程图：

graph LR
    A[研究现状] --> B[技术限制]
    A --> C[理论模型不完善]
    A --> D[整体功能研究不足]
    B --> E[树突深部记录困难]
    B --> F[多离子监测不完善]
    C --> G[复杂输入情况难纳入模型]
    D --> H[网络层面作用不明]

8. 未来研究方向展望

针对当前研究面临的挑战，未来的研究可以从多个方向展开。在技术方面，有望开发出更先进的记录和成像技术。例如，发展更高分辨率的显微镜技术，能够更清晰地观察树突的细微结构和离子浓度的变化。同时，改进膜片钳技术，使其能够更方便地对树突深部进行记录。

在理论模型方面，需要建立更加复杂和准确的模型。可以结合实验数据，考虑更多的生理因素，如突触的动态变化、离子通道的多样性等，来构建能够更真实地模拟树突电压依赖事件的模型。通过模型的不断优化，深入理解树突在不同输入条件下的活动规律。

在神经系统整体功能研究方面，要加强多学科的合作。结合神经科学、计算机科学、数学等多个学科的知识，构建大规模的神经元网络模型，研究树突活动在网络层面上的信息传递和处理机制。同时，通过在体实验，观察树突活动与动物行为之间的关系，从而揭示树突电压依赖事件在神经系统整体功能中的作用。

以下是未来研究方向的列表：
1. 开发更先进的记录和成像技术，提高对树突的观察和监测能力。
2. 构建更复杂准确的理论模型，纳入更多生理因素，模拟树突活动规律。
3. 加强多学科合作，研究树突活动在网络层面的功能，探索其与动物行为的关系。

综上所述，对神经元突触输入和树突电压依赖事件的研究是一个充满挑战但又极具潜力的领域。随着技术的不断进步和研究的深入，我们有望更全面地了解神经元的工作机制，为神经系统疾病的治疗和神经工程的发展提供坚实的理论基础。