基于药效团模型和分子动力学模拟对PTP-LAR抑制剂的研究

摘要：本文主要通过虚拟筛选，分子对接，分子动力学模拟的方法研究白细胞抗原相关蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP-LAR）的全新抑制剂。通过运用Discovery Studio中的hypgen方法，产生了药效团模型，对ZINC数据库中的分子进行筛选，筛选出了30个比已知的化合物compound 1(BDBM50296375) fitvalue值高的分子。之后又将这30个分子和compound 1通过DS中的Flexible Docking的方法进行了对接，以compound 1的对接打分33.045 kcal/mol 为基础，将大于33.045kcal/mol的分子挑出，结合Lipinski类药五原则进行筛选，最终得到10个分子，其中ZINC97018474这个分子最好，最后通过分子动力学模拟的方法研究了ZINC97018474与受体蛋白的结合机制。这一结果为利用基于药效团的虚拟筛选和分子动力学研究LAR新的抑制剂奠定了基础。

药效团模型（Pharmacophore）：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究

分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

基于药效团模型和分子动力学模拟对PTP-LAR抑制剂的研究

ref：Journal of Biomolecular Structure and Dynamics；IF=3.31

链接：10.1080/07391102.2019.1676825

据世界卫生组织介绍，糖尿病是一种慢性进行性疾病，其特点是胰岛素对葡萄糖、脂肪和蛋白质代谢控制不当或不足，导致高血糖。肌肉组织中PTP-LAR过表达导致全身胰岛素耐受，与糖尿病的发生发展密切相关，多项肥胖研究表明，LAR在脂肪组织和肌肉组织中的表达明显增加。体外研究表明，过表达的LAR显著降低胰岛素受体自磷酸化、受体激酶活性和胰岛素刺激的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性。所有的探索表明，在胰岛素信号转导中，LAR可能起负调控作用。因此,PTP-LAR是治疗糖尿病的新靶点。本文主要通过虚拟筛选，分子对接，分子动力学模拟的方法研究白细胞抗原相关蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP-LAR）的全新抑制剂。通过运用Discovery Studio中的hypgen方法，产生了药效团模型，对ZINC数据库中的分子进行筛选，筛选出了30个比已知的化合物compound 1(BDBM50296375) fitvalue值高的分子。之后又将这30个分子和compound 1通过DS中的Flexible Docking的方法进行了对接，以compound 1的对接打分33.045 kcal/mol 为基础，将大于33.045kcal/mol的分子挑出，结合Lipinski类药五原则进行筛选，最终得到10个分子，其中ZINC97018474这个分子最好，最后通过分子动力学模拟的方法研究了ZINC97018474与受体蛋白的结合机制。这一结果为利用基于药效团的虚拟筛选和分子动力学研究LAR新的抑制剂奠定了基础。

 

图一产生药效团模型训练集分子中活性最好的

compound1与活性最差的compound 17与药效团的匹配。

 

图二 compound 1 与ZINC97018474和药效团的匹配结果。

 

图三 compound 1和ZINC97018474与受体的相互作用情况

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