数字药物安全性临床综述

数字药物：带传感器的片剂安全性的临床综述

R. 斯库特・普洛曼, 蒂莫西・彼得斯‐斯特兰德 & 乔治・M・萨维奇

在2017年末数字阿立哌唑（Abilify Mycite™）获得具有里程碑意义的监管批准后，数字药物已开始从临床试验和早期临床成功转向主流应用。推动数字药物时代发展的可摄入传感器最初于2012年通过美国食品药品监督管理局的新型低风险器械去中心化审批路径获批；随后不久即进入商业使用。2017年新药申请批准的临床意义难以高估，鉴于新药类别的出现极为罕见，且 Proteus可摄入事件标记器（IEM）已安全地整合进制药行业的生产工艺中。该IEM是一种由膳食矿物质——铜、镁和硅（微量）制成的微型传感器。该传感器（ ）包含三个功能组件：1）活性层，2）集成电路，以及3）绝缘裙盘。其中集成电路为一粒食物微粒大小，尺寸为1 mm × 1 mm × 0.3 mm互补金属氧化物半导体。镁‐铜电极组合提供了理想的电力、生物相容性、微加工兼容性以及低成本。释放到体内的矿物质含量远低于日常饮食中的常见水平。该传感器设计上可在制药生产过程中被整合进每一颗片剂或胶囊中。在药物摄入后与胃液接触时，传感器会短暂发送一个独特且安全的数字编码，以识别并准确记录用药时间和剂量形式。传感器无需独立电池、天线或射频传输，其能量来源于人体自身。结合可穿戴传感器贴片和移动应用程序（ ），该 IEM传感器系统可实现近乎实时、持续的用药依从性监测。此外，数字药物项目还能直接关联药物摄入、身体活动等健康相关行为，以及其他生理反应的临床指标，如心率和睡眠。

数字阿立哌唑技术的核心在于普罗透斯数字健康公司开发的知识产权以及作为II类医疗器械 （21 CFR 880.6305）所获得的监管批准。该技术已证明安全有效，在十三年中经历了120多项临床研究，迄今为止未发生任何可归因的严重不良事件或未预期的器械不良事件。根据《联邦法规》第21篇（CFR）的规定，该技术已被美国食品药品监督管理局认定在多个领域对公众普遍使用是安全有效的，包括：性能测试、人因工程、电气安全、电磁兼容性、毒理学、临床测试和生物相容性测试，这些均符合美国食品药品监督管理局的特殊控制要求（表1）。

表1

21 CFR 880.6305：该设备的特殊控制为：
1). 必须证明该设备具有生物相容性且无毒；
2). 非临床、动物和临床测试必须提供关于安全性和有效性的合理保证，包括设备性能、耐久性、兼容性、可用性（人因工程测试）、事件记录以及设备的正常排泄；
3). 应通过适当的分析和非临床测试来验证电磁兼容性性能、无线性能和电气安全性；以及
4). 标签必须包含与设备使用相关的非临床和临床测试的详细摘要，以及每日设备摄入的最大数量。

联邦法规 = 联邦法规 [5]

在获得美国食品药品监督管理局批准之前，已开展了大量测试以及众多实验室、非临床和临床研究，这些工作包含了多年的严格研究。最初的研究包括一系列测试，以证明该系统的各个关键组成部分（包括可摄入传感器和可穿戴传感器（贴片））在其预期用途方面表现出可接受的性能。对于可摄入传感器而言，具体包括符合以下高标准：ISO 10993‐5 细胞毒性测试； ISO 10993‐10 刺激性测试；ISO 10993‐11 全身毒性测试。[6] 另外42项关于Proteus IEM的体内研究，包括小鼠、犬类和猪模型，证明即使给予超正常剂量的可摄入传感器，也不会造成机械损伤风险，并能完全可靠地排出体外，且无电气损伤或毒理学方面的担忧。[4] 当前的标签说明指示患者每日IEM摄入不得超过30次。与贴片相关的其他使用说明包括：在进行磁共振成像（MRI）、电灼术或外部除颤操作期间不得佩戴该贴片。[7]

截至2016年11月发布的最新版使用说明书（LBL‐0171，第6版），该可摄入传感器已在研究环境中由~500名志愿者（年龄范围21‐85岁）进行了测试，代表了>6,400天的贴片使用和>20,000次IEM摄入[7]。四名受试者（<1%）报告出现恶心/呕吐，仅可能与可摄入传感器有关。61名（~12 %）研究受试者在贴片放置位置出现局限性、自限性皮肤疹。迄今为止，已有超过140,000次IEM摄入，使用该系统的患者已逾千人，且未报告任何额外的意外风险。此外，数字药物系统的临床和真实世界性能已得到广泛研究，特别是与直接观察治疗（DOT）进行比较。根据Proteus Discover®标签上的当前使用说明书，可摄入传感器的检测灵敏度为~98%，识别正确率为100%。

在2012年美国食品药品监督管理局批准可穿戴传感器（贴片）用于客观量化药物摄入之前，金标准测量技术是直接观察治疗——即亲自观察患者吞服药片。DigiMeds™（带传感器的药物）推动了一种新标准的建立：由加州大学圣地亚哥分校研究人员所称的“无线观察治疗”（WOT）。研究作者报告指出，直接观察治疗在结核病治疗中的主要负担包括资源消耗巨大、难以扩展、耗时，并且构成了治疗中的最大单项成本。作者还得出结论，在现实世界直接观察受限的情况下，WOT记录的药物摄入次数比直接观察治疗多出50%以上。
对于阿立哌唑，除了Proteus生成的数据外，大冢的临床试验还在约300名健康志愿者中开展的7项临床研究中得出了类似结果，未发现严重或意外的风险，研究对象还包括严重精神疾病患者。同样，受试者在贴片放置位置出现自限性皮肤疹的发生率相似。迄今为止，在大冢的研究中，仅有一名受试者（<0.5%）出现轻度恶心和头晕，可能与可摄入事件标记器有关。

关于行业内的安全性参考，在2005年至2012年间经美国食品药品监督管理局批准的>30,000种器械中，有~250种因存在严重风险而被召回，其中>50%是在上市前两年内召回的。[12] 相比之下，MedWatch和医学研究所（IOM）在2007年报告称，药品不良事件每年造成约150万人受伤，相关费用超过35亿美元。[13] 与此同时，据估计，美国每年约有12.5万人死于药物依从性不佳，多达三分之二的与药物相关的住院病例归因于依从性差。[14] 鉴于定期审查美国市场上医疗器械和药品性能的重要性，DigiMedTM技术的安全性和耐受性凸显了其在应对日益增长的实时药物治疗管理需求方面的价值。

专家见解于口服药物合理/最佳使用方面存在重大临床需求，以及DigiMeds™在十余年深入研究支持下表现出的高度安全性，其临床获益远超过显著较低的风险。除个别患者存在粘合剂过敏外，持续使用几乎没有禁忌症。对于某些特定操作的限制，例如禁止同时进行电灼术、外部除颤和磁共振成像，由于可穿戴传感器具有可自主使用和重复使用的特性，这些风险已得到缓解。经过多年的商业使用以及长达十三年的临床研究（包括超过14万例摄入式传感器的使用），本文呈现的最值得关注的数据是：未出现任何未预期的器械不良事件，且在真实世界使用中持续表现出良好的耐受性。对真实世界使用的持续研究表明，系统性能稳定，患者满意度和可用性评分极高。总体而言，超过90%的患者报告称数字医疗项目易于使用，并激励他们改善自身健康状况。

数字药物现正推动基于价值的合同，以激励针对药物使用和临床结局的支付，而非单纯为药物或器械付费。归根结底，数字药物的目标是向患者和医疗服务提供者提供反馈，促进精准且及时的医疗决策，同时改善临床结局并降低总体医疗成本。世界上大多数人无法像经济合作与发展组织（OECD）成员国公民那样受益于完善的“实体”医疗服务体系。我们认为，移动设备是将医疗保健服务送达患者的最佳工具——在他们需要的时间、地点，以他们所需的方式。随着移动技术的采用呈指数级增长，数字健康技术的应用和使用也将随之增加。然而，这些技术中的大部分仍处于缺乏监管和研究不足的状态，这使得数字医疗项目与许多其他新兴技术区别开来。

采用数字药物面临的一个挑战仍然是第三方支付方的支持。我们鼓励历史上风险规避型机构更具创造力和开放性思维。现状显然不够理想，特别是对于那些患有精神疾病以及难以治疗的慢性病和传染病的患者而言。随着互联健康技术的广泛采用，数字药物的潜力远远超越了“药丸本身”。国家层面的意见领袖已将医学的未来描述为被动诊断和治疗疾病以最大化稳态。[15] 数字药物是用于发展环境智能和更少被动的药物治疗的半自动化临床算法输入的一个切实范例。通过大冢与普罗透斯数字健康在数字阿立哌唑方面的合作，以及众多未来合作，数字药物技术旨在为数百万患有未受控疾病的患者开创一条提高医疗质量和降低成本的道路。