前沿进展 | 拯救消失的记忆：阿尔兹海默症何时能治愈？ | MedChemExpress (MCE)

随着年龄的增长，有些老人会出现健忘和痴呆的症状，是的，阿尔兹海默症。本期小 M  要为大家介绍的话题，要从下面这幅图聊起……




01
画钟测试

 

图1. 引用自:《迷失钟表展》

So, What’s this? 人类幼崽的胡乱涂鸦？熊孩子犯瞌睡时的潦草画作？

No，大 No 特 No，这些更有可能是阿尔兹海默症老人描画的自己脑海中“准确的”时钟。

这些所谓“准确的”时钟，实际上是一种疾病检测手段，即画钟测试。

图 2. 示例时钟绘图[1]。

图像的 Shulman 评分范围为 0 到 5，评分越低，表示认知障碍越严重。每个评分中的图像数量显示在评分标签下方。

 
简单来说，就是医生会拿出纸和笔，并下达指令：“来吧，老人家，画一个钟面，先画数字，并且将时间设置在 ××”。

随后医生会根据广为接受的 Shulman 评分标准对其进行研究打分。虽然 CDT 相对容易实施，但评估和解释画钟并不简单，通常需要专业临床知识。

  画钟测试：
  

The clock-drawing test, CDT，一种经典的床边测试，用于认知筛查和监测痴呆严重程度。

20 世纪初，神经心理学研究人员开发了时钟绘制测试 (CDT)，最初用于评估因头部受伤而患有失用症的士兵。这种情况导致士兵难以正确构图。经过不断演变，发展为认知评估工具进行广泛评估。

那为什么选择时钟图像呢？
因为其复杂性。
是的，画钟表看似是一项简单的任务，但它要求大脑的不同区域协调活动。

被试者在写数字的同时必须考虑到所有数字以及数字与钟表圆圈的关系，同时要保证它们的空间位置正确。要求计划、组织等多种认知过程参与，并执行协调多个步骤。同时，伴随指令下画钟表，这需要视觉－知觉和视觉－运动加工[2]。

当然，也有不同难易程度的指令。这些不同的技能部分在大脑不同部位以不同的方式组合，损伤部位不同会导致纸上截然不同的画图。
目前，钟面画测试已成为一种敏感的筛选工具，被广泛用于筛选老年痴呆症以及相关脑损伤病人。
02
机制假说

阿尔茨海默病患者表现出大量淀粉样蛋白-β (Amyloid-β, Aβ) 斑块和神经原纤维缠结 (Neurofibrillary tangles, NFTs) 在其大脑内的积累，并伴有一系列病理过程，如神经炎症、突触功能障碍、线粒体和生物能量紊乱以及血管异常[3]。

目前主要存在胆碱能、Aβ 类淀粉样蛋白级联、Tau 蛋白异常磷酸化等三大主流假说。

胆碱能假说

胆碱能假说 (Cholinergic hypothesis)是最早描述 AD 发病机制的假说。它描述了麦纳尔基底核 (Nucleus basalis of meynert, NBM) 胆碱能神经元的严重损伤，导致主要投射区-大脑皮层和海马 (与学习和记忆相关的区域) 的胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 活性显著降低 (图 3)。

此外，这种神经元损伤伴随着老年斑密度的显著增加。胆碱能假说提示 AD 患者基底前脑胆碱能缺失与认知障碍之间存在密切关系。

图 3. AD 发病机理：“胆碱能假说”示意图[3]。 

如图所示：首先，乙酰胆碱 (ACh) 由胆碱和乙酰辅酶 A 在胆碱转移酶 (ChAT) 的作用下合成，然后通过囊泡乙酰胆碱转运体 (VAChT) 转运到突触囊泡中。当神经信号到达时，ACh 被释放，并与突触后膜上的毒蕈碱和烟碱乙酰胆碱受体 (mAChRs 和 nAChRs) 结合，传递神经信号。随后，突触间隙中的 ACh 被乙酰胆碱酯酶 (AChE) 降解为胆碱，并被重新吸收到突触前胆碱能神经元中。由于 ChAT 活性下降，加上 Aβ 对营养失衡、ACh 合成、释放和降解的不利影响，导致 ACh 水平降低。这种下降会损害其在学习、记忆、运动调节和睡眠周期调节中的生理功能。

 

▐ 相关药物/疗法 

乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEis)：减少内源性释放的 ACh 的分解，从而导致突触后 ACh 受体的激活度增加 (图 4)。

例如：多奈哌齐(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine) 和加兰他明(Galantamine)，在 20 多年前被批准，目前仍然是临床治疗 AD 的主要药物。