20、转铁蛋白受体介导的蛋白质和肽类药物递送

转铁蛋白受体介导的蛋白质和肽类药物递送

在生物药物研发领域，新生物药物实体的开发正蓬勃发展。生物分子的高特异性和通常较低的毒性，极大地推动了这一进程。然而，与新化学药物的开发不同，中大型新生物药物面临着一些挑战，比如向靶组织的外渗和扩散受限，以及进入靶细胞的过程存在障碍。不过，通过利用转铁蛋白受体（TfR）靶向分子来靶向肿瘤，这些看似劣势的方面有可能转化为优势。

1. 免疫毒素

免疫毒素是一类具有潜在治疗价值的生物制剂。靶向TfR的免疫毒素能够被内吞进入内体，随后内体酸化。但毒素向细胞质的释放效率往往较低。为了增强免疫毒素从内体的释放，Chignola等人利用了蓖麻毒素A链与水泡性口炎病毒蛋白 - G N端的融合蛋白。这种融合蛋白与转铁蛋白（Tf）的结合物，显著提高了特异性毒性，主要原因是其促进了毒素向细胞质的释放。Tf - 蓖麻毒素结合物在体外和体内对星形细胞瘤均显示出良好的疗效。

与蓖麻毒素相比，II型核糖体失活蛋白（RIP）Nigrin b和ebulin I对培养细胞和小鼠的毒性低200 - 50000倍，尽管它们的抗核糖体活性相似。将它们与Tf偶联后，所形成的免疫毒素对癌细胞具有高度活性。

另一种植物来源的哺乳动物核糖体抑制剂是肥皂草中的皂草素（saporin）。由于缺乏内吞作用，单独的皂草素对细胞无毒。但将其与Tf偶联后，可观察到其能迅速内吞进入白血病细胞并产生细胞毒性。皂草素 - Tf结合物的内吞高度依赖于Tf的铁饱和度，只有负载铁的Tf才能导致不同Tf靶向免疫毒素的内吞，而缺铁则会消除这种摄取。

Gelonin是一种被称为I型核糖体失活蛋白的单链蛋白。该家族成员拥有抑制蛋白质合成所需的催化A链，但缺乏II型毒素（如蓖麻毒素）特