6、肽和蛋白质药物聚乙二醇化的基本策略

肽和蛋白质药物聚乙二醇化的基本策略

1. 引言

聚合物 - 蛋白质结合的研究始于 20 世纪 60 至 70 年代，当时人们将葡聚糖作为一种结合聚合物进行研究。从那时起，人们使用天然和合成聚合物开展了大量研究，并开发出了合适的化学结合策略，同时确定了选择性修饰、简易纯化的条件以及量身定制的分析方法。在目前研究过的所有聚合物中，聚乙二醇（PEG）因其独特的性质脱颖而出，成为了最佳的修饰选择。

PEG 具有以下引人注目的特性：
- 无免疫原性、抗原性和毒性；
- 在水和许多有机溶剂中具有高溶解性；
- 链具有高度柔韧性；
- 获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的人体使用批准。

许多制药公司正寄希望于这项技术来改进其产品，其中大部分是蛋白质或肽类药物（人类基因组序列公布后，这类药物在所有药物中的占比不断增加），因为聚乙二醇化似乎是解决它们诸多缺点的有效方法。肽和蛋白质药物在治疗应用中常见的局限性包括：容易引发免疫反应（尤其是当它们的序列与人类蛋白质不同时）；化学稳定性差（无论是在体内还是在制剂中）；在体内的停留时间短，这一点在低分子量肽类药物中尤为明显。聚乙二醇化通过增加分子量、覆盖或阻断蛋白质的关键位点（表位或易被酶降解的序列）以及提高结合物在水中的溶解度，克服了这些问题。

聚乙二醇化能增加分子的流体动力学体积，因此结合后的第一个常见积极效果是由于肾脏清除率降低而延长了血液停留时间。因此，与未修饰的药物相比，衍生物的给药频率可以降低。此外，聚乙二醇化分子的溶解度也有所增加。PEG 链对蛋白质表面特定位点的屏蔽作用，能够防止或减少免疫原性和抗原性的表达，并增强其对化学和酶降解的稳定性。对于小分子药物，聚乙二醇化可能会带来更