RDKit|分子子结构的删除、替换与切割

分子子结构操作

RDKit包含了一些修改分子的函数，这些函数可以方便地对分子进行子结构删除/替换等操作。更复杂的操作可以看Chemical Reactions中相关的功能。

1.删除子结构

• 先初始化一下
  定义一个苯丙氨酸分子，要把苯甲基删掉，变成甘氨酸

>>> from rdkit import Chem
>>> from rdkit.Chem import AllChem, Draw
>>> m = Chem.MolFromSmiles('OC(=O)C(N)Cc1ccccc1')
>>> m = Chem.MolFromSmiles('c1ccccc1CC(N)C(=O)O')
>>> patt = Chem.MolFromSmarts('Cc1ccccc1')

• 查看patt是否在m中：GetSubstructMatches()
  返回值是原分子中与子结构匹配的原子索引

>>> matches = m.GetSubstructMatches(patt)
>>> matches
((6, 5, 4, 3, 2, 1, 0),)

• 查看分子及高亮显示子结构

>>> Draw.MolToImage(m, (250,250), highlightAtoms=matches[0])

• 删除子结构：DeleteSubstructs(mol, query, onlyFrags, useChirality)
  mol: 要操作的mol对象
  query: 要操作的子结构
  onlyFrags: 默认False，即只要匹配一致就删除。为True时，只有当匹配且为一个单独的片段才删除
  useChirality: 匹配手性，默认False
  原始的分子不会被改变，新的分子将作为返回值返回

>>> rm = Chem.DeleteSubstructs(m, patt)
>>> Draw.MolToImage(rm, (250,250))

2.替换子结构

现在把苯甲基变成羟甲基，也就是丝氨酸

• 设置要替换的结构

>>> repl = Chem.MolFromSmiles('CO')

• 替换子结构：ReplaceSubstructs(mol, query, replacement, replaceAll, replacementConnectionPoint, useChirality)
  mol: 要操作的mol对象
  query: 要操作的子结构
  replacement：要替换上去的结构
  replaceAll: 默认False，即如果出现多个匹配的子结构，那就进行多次替换并产生不同的新分子。为True时，对所有匹配结构进行替换并产生一个分子
  replacementConnectionPoint：默认0，从哪里成键
  useChirality: 匹配手性，默认False

>>> rms = AllChem.ReplaceSubstructs(m, patt, repl)
>>> rms[0]

• 苯丙氨酸变成异亮氨酸
  设置replacementConnectionPoint：默认0，要从哪个原子处成键，这里选择1或2

>>> repl = Chem.MolFromSmiles('CCCC')
>>> rms = AllChem.ReplaceSubstructs(m, patt, repl, replacementConnectionPoint=1)
>>> rms[0]

• 有时也会产生一些奇奇怪怪的结构，比如生成个乙酸乙酯
  patt中的"[$(OC=O)]"表示寻找羟基氧，而非羰基氧。对SMARTS不明白的可以看看另一篇文章：SMARTS规则速查表。

>>> m = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)O')
>>> patt = Chem.MolFromSmarts('[$(OC=O)]')
>>> repl = Chem.MolFromSmiles('OCC')
>>> rms = Chem.ReplaceSubstructs(m, patt, repl)
>>> rms[0]

• 那就核对一下分子：Chem.SanitizeMol(rms[0])
  计算凯库勒式、检查化合价、芳香性、共轭及杂化

>>> Chem.SanitizeMol(rms[0])

3.切掉侧链

保留氨基酸的母核：NH2-C-COOH

• 切掉侧链，保留母核：ReplaceSidechains(mol, coreQuery , useChirality)
  mol: mol对象
  coreQuery: 母核结构
  useChirality: 匹配手性，默认False

>>> m = Chem.MolFromSmiles('c1ccccc1CC(N)C(=O)O')
>>> core = Chem.MolFromSmiles('NCC(=O)O')
>>> m1 = Chem.ReplaceSidechains(m, core)
>>> m1

• 很简单的操作，就不放图了。

4.切掉母核

保留R基，去除母核

• 切掉母核：ReplaceCore(mol, core , …)
  mol: mol对象
  coreQuery: 母核结构
  保留侧链，去掉母核

>>> r = AllChem.ReplaceCore(m, core)

• 获取侧链片段：GetMolFrags(mol, asMols, sanitizeFrags, …)
  asMols：默认False，即返回原子索引。True时，将片段转成mol对象
  sanitizeFrags：默认True，即返回时会进行检查。

>>> side_mols = Chem.GetMolFrags(r, asMols=True)

5.其他分子切分方法

• BRICS算法，基于可合成的键进行拆分分子
• Recap算法，模仿实验中的正向合成来做逆向拆分
• 上面两种方法可以参考这篇文章

此外，rdkit中还提供了非常灵活的函数，用来对指定的键进行拆解来获得分子片段，下面以断裂掉所有环中原子和环外原子间的键为例，来做一个简要的介绍。

• 先定义一个包含环状结构的分子
• 通过SMARTS定义要断裂键所涉及的原子
• 查找匹配所有符合SMARTS的子结构

>>> m = Chem.MolFromSmiles('CC1CC(O)C1CCC1CC1')
>>> patt = Chem.MolFromSmarts('[!R][R]')
>>> bis = m.GetSubstructMatches(patt)
>>> print(bis)
((0, 1), (4, 3), (6, 5), (7, 8))
>>> m

• 遍历匹配上的原子对
• 通过匹配得到的原子索引，获取相应的键：GetBondBetweenAtoms()
• 获得键的索引：GetIdx()

>>> bs = [m.GetBondBetweenAtoms(x, y).GetIdx() for x, y in bis]
>>> bs
[0, 3, 5, 7]

• 通过断裂键来获取片段：FragmentOnBonds(mol, bondIndices, addDummies, bondTypes , …)
  mol：要拆解的分子
  bondIndices：键的索引
  addDummies：默认True，即添加一个虚原子来标明断裂的位置
  bondTypes：片段和虚原子之间用什么键连接，默认是单键

>>> nm = Chem.FragmentOnBonds(m, bs, addDummies=False)
>>> nm

• 从一个混合物中，获取所有片段：Chem.GetMolFrags()

>>> mol_list = Chem.GetMolFrags(nm, asMols=True)
>>> Draw.MolsToGridImage(mol_list, molsPerRow=5, subImgSize=(200,100))

本文参考自rdkit官方文档。
代码及源文件在这里。