Genetic determinants of co-accessible chromatin regions in activated T cells across humans

摘要

基因变异能够影响顺式调控元件（如启动子）的活动，导致特定细胞类型中的基因表达变异，可能造成疾病。论文研究了天然遗传变异如何单独条件或者协同调节顺式调控元件，从而影响基因表达。

一些名词

启动子：基因的一部分，控制基因表达（转录）的起始时间和表达的程度，启动基因转录。
终止子：终止转录。
外显子：真核细胞的基因在表达过程中能编码蛋白质的核苷酸序列，在蛋白质生物合成过程中被表达为蛋白质。
SNP：在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。可由单个碱基的转换(transition)或颠换(transversion)所引起。SNP既有可能在基因序列内，也有可能在基因以外的非编码序列上。
genotyping：基因分型，鉴定生物个体的基因型。
accessible chromatin：可及性染色体。
ATAC-seq：一种捕获染色质可及性（染色质开放性）的测序方法。
peak of ATAC-seq：被Tn5转座酶切开、没有被组蛋白结合、染色质开放的DNA位点，如果是TF结合的区域，一般会有一个山谷般的存在。

结论

• Peaks of accessible chromatin与独特的基因组特征相关，并富含与自身免疫疾病相关的SNP。
• Peaks of accessible chromatin提供了对转录因⼦ (TF) 结合的频率和单核苷酸分辨率⾜迹的估计。
• 染色体的co-accessibility可能由基因组的3D构象决定，可能对应多个顺式调节元件的协调调节，包括已知的T细胞增强子和受先导因子约束的区域。
• 将遗传变异与个体峰值可及性的变异相结合，能够确定了局部-ATAC-QTL。尽管只有少数(5%) 的局部 ATAC-QTL 直接存在于已发现的 TF 核⼼基序中，但预计近⼀半 (45%) 会显著破坏 TF 结合位点的结合。
• 局部 ATAC 峰中⾃⾝免疫疾病位点的压倒性富集，可能是因为致病变异倾向于⼲扰含有在特定细胞类型，或状态中活跃的关键 TF 的顺式调节元件。
• 局部 ATAC-QTL 可以进⼀步作⽤于 1 Mb 窗⼝中的其他峰，对可共同访问的 ATAC 峰的影响最强。

方法

研究对象：参加表型遗传学研究 8 的 18 ⾄ 56 岁（平均 29.9 岁）的志愿者，无炎症性疾病、⾃⾝免疫性疾病、慢性代谢紊乱或慢性传染病病史。
基因分型：在基因型插补后，提取了 105 个⼈的基因型，以检测染⾊质可及性和基因表达。额外去除MAF小于0.05的SNP，对4558693和4421936个常见变体进行染色质可及性和基因表达检测。

数据

处理后的 ATAC-Seq 和 RNA-Seq 数据可从 GEO 获得，注册号为 GSE86888。
原始 ATAC-Seq 和 RNA-seq fastq 和基因分型数据可从登录 phs000815.v1.p1 下的dbGAP获得。
处理的原位 Hi-C 测序数据可从 GEO 获得，注册号为 GSE115980。