2025_NIPS_Ctrl-DNA: Controllable Cell-Type-Specific Regulatory DNA Design via Constrained RL

文章核心总结

主要内容

该研究提出Ctrl-DNA，一种基于约束强化学习（RL）的框架，用于设计具有可控细胞类型特异性的调控DNA序列（顺式调控元件CRE，如启动子和增强子）。其核心是将调控序列设计转化为生物启发的约束优化问题，通过强化学习微调预训练基因组语言模型，在最大化目标细胞类型调控活性的同时，抑制脱靶细胞的活性。研究在人类启动子和增强子数据集（覆盖6种细胞类型）上验证，Ctrl-DNA在目标细胞活性、脱靶约束满足度、生物合理性（转录因子结合位点TFBS匹配）和序列多样性上均优于现有生成模型、进化算法和RL方法。

创新点

1. 首次将约束优化融入调控DNA序列生成，通过拉格朗日乘数明确控制细胞类型特异性，平衡目标与脱靶细胞活性。
2. 无需训练昂贵的价值模型，直接从批量归一化的生物奖励和约束中计算策略梯度，提升复杂约束下的学习效率。
3. 引入TFBS频率相关性正则化，使生成序列与真实DNA的调控基序分布对齐，增强生物合理性。
4. 支持灵活调整脱靶约束阈值，适配不同生物应用场景，且生成序列兼具高特异性和多样性。

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翻译部分（Markdown格式）

Abstract

设计实现精确细胞类型特异性基因表达的调控DNA序列，对合成生物学、基因治疗和精准医学的发展至关重要。尽管基于Transformer的语言模型（LM）能有效捕捉调控DNA中的模式，但