硬核 | 两种生信方法预测抗癌药物反应

文章来自公众号：机器学习与多组学数据分析

派言派语

癌症固有的复杂性和异质性使得相同诊断的患者对抗癌药物的反应不同，使得癌症治疗变得困难和棘手。为了实现癌症治疗的个性化，根据癌症患者的分子和临床进展，了解癌症患者的药物反应至关重要。需要对患者进行广泛的药物筛选，以发现药物反应的特定模式。

不久前，新加坡南洋理工大学Jagath C.Rajapakse的研究团队通过使用深度学习和多组学的方法对抗癌药物反应进行了预测，并将结果发布在BMC Bioinformatics上。 

 DOI:10.1186/s12859-022-04964-9

摘要速览

癌症具有遗传异质性，因此抗癌药物因其遗传特性的不同而对患者表现出不同程度的疗效。癌症的个性化治疗需要了解患者对众多癌症药物的反应。通过使用Cancer Cell公司提供的癌细胞系的分子图谱线百科全书(CCLE)和癌症药物敏感性基因组学(GDSC)中的抗癌药物反应，研究者们将构建计算模型从分子特征预测抗癌药物反应。

结果讨论

1、在单一组学数据上进行实验

首先对单独的组学数据集进行实验，并在前馈DNN中进行处理。图1显示了同时具有均方误差(MSE)和决定系数R2的药物反应预测结果。MSE被用作研究者们的损失函数来衡量预测值和真实值之间的差异。

对于mRNA表达、突变和CNV数据，研究者们将结果与图嵌入和密集嵌入进行了比较。图嵌入允许使用相互作用组数据中生物分子的功能关系作为先验信息。从表中可以看出，图嵌入的使用明显提高了从单个组学类型预测药物反应的MSE和R2值，mRNA表达对药物反应预测的R2最高为0.24。

 图1.单个组学数据预测药物反应的MSE值和决定系数R2值

2、在多组学数据上进行实验

在对个体模型进行测量后，研究者们在由多组学类型组成的整体数据集上训练模型。在训练集成模型时，嵌入层和稠密层的参数保持不变，只学习注意力层的参数。在去除缺失的数据点并只保留具有所有组学特征的细胞系后，研究者们的输入数据集共涉及522个细胞系。

当涉及基因突变数据时，它在所有药物中的得分都在0.9左右，这意味着它贡献了大约90%的药物反应预测。而当排除基因突变并纳入RPPA后，RPPA对所有药物的注意力评分均在0.9左右。整体注意力得分热力图如图2所示。

图2.所有药物的多组学注意力评分

3、预测顶级药物

图3显示了根据DNN预测的MSE排名前22的药物，以及它们的靶点和作用机制。可以看出，MSE在不同药物之间差异较大，可以作为网络预测反应的有效性。对于LGK974和EPZ004777等药物，研究者们的网络能够一致地预测相对准确的药物反应，而曲美替尼和喜树碱等药物的预测精度较低。可变的预测准确性可能归因于药物靶点的不同功能作用以及药物发挥作用的不同生物学机制和功效。

为了进一步评估研究者们的网络的准确性，研究者们计算了研究者们的模型预测的最有效的药物，即预测的药物反应实际上是该癌细胞类型的推荐药物。研究者们将药物预测的Top-1和Top-3候选分别定义为研究者们的方法预测的真实药物为最上面的药物和在前3个药物中的比例。

相比之下，研究者们的多组学模型表现良好，将预测最有效药物的几率提高到91%。网络预测药物进入实际排名前3位的最有效药物预测药物提高的几率接近98%。

图3.根据预测准确率( MSE )对药物排序

结论总结

研究者们的DNN模型有两个创新点：(i)引入了功能相互作用来处理mRNA表达、基因突变和CNV数据，(ii)使用了注意力层来结合由个体组学数据学习的网络。研究者们的实验表明，以蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)形式存在的相互作用组数据提高了药物反应预测。PPI数据代表了基因/蛋白质之间的先验信息，PPI的显式嵌入显著提高了药物反应预测。注意力机制学习不同组学数据的权重，提高预测精度。在不使用图嵌入和注意力层的情况下，研究者们的网络优于前馈神经网络。

消融实验的观察结果和注意力分数分布显示，在多组学数据中，基因突变数据对药物反应的预测贡献明显高于其他组学数据。当排除基因突变后，RPPA在预测权重中占主导地位。因此，研究者们提出的方法提供了抗癌药物反应的巨大预测能力，以及对细胞系和药物之间潜在反应的洞察。