生物信息学|机制驱动的可解释深度神经网络，用于药物组合的协同预测和通路反卷积

0. 摘要

    联合用药在癌症治疗方面显示出了巨大的潜力。不仅可以减轻耐药性，而且可以提高治疗效果。抗癌药物数量的快速增长已经导致所有药物组合的实验研究变得昂贵和耗时。计算技术可以提高药物联合筛选的效率。尽管最近在将机器学习应用于协同药物组合预测方面取得了进展，但仍存在一些挑战。首先，现有方法的性能是次优的。还有很大的改进空间。第二，生物知识没有完全融入到模型中。最后，许多模型缺乏可解释性，限制了它们的临床应用。为了应对这些挑战，我们开发了一种基于知识和自注意力机制的增强深度学习模型TranSynergy，它提高了协同药物组合预测的性能和可解释性。TranSynergy的设计使药物作用的细胞效应可以通过细胞系基因依赖、基因-基因相互作用和全基因组药物-靶标相互作用明确建模。一种新的沙普利加性基因集富集分析(SAGSEA)方法有助于找出药物协同组合的基因，并提高模型的可解释性。大量的基准研究表明，TranSynergy优于最先进的方法，表明了机器学习的潜力。代码可以https://github.com/qiaoliuhub/drug_combination上找到。

1. 介绍

    随着人们对癌细胞疾病认识的加深，越来越多的抗癌药物被设计出来并被研究。然而，由于固有或获得性耐药性，“一药一靶点”药物单药治疗效果有限。药物联合治疗是解决这一难题的更有效策略。除了癌症，协同药物组合在其他疾病的治疗中也有一些成功的应用，如艾滋病，真菌或细菌感染。因此，选择有效的联合药物治疗病原体成为一种引人注目的治疗策略。考虑到抗癌药物的数量急剧增加，这些药物可能的组合也变得巨大。现有的实验方法需要大量不同药物剂量的样本和癌细胞，因此不可能实验所有可能的药物组合。该计算方法可用于低成本、高效率地预选协同性高的药物组合。近年来，计算模型特别是深度学习技术的发展，极大地提高了计算模型的预测能力，在生物医学领域有着广阔的应用前景。将计算方法与实验方法相结合，可以提高药物组合发现的有效性。

    在许多生物医学应用中，深度学习模型已经被证明比传统的机器学习算法有更好的性能。高质量的实验药物联合数据集是深度学习成功的必要条件。随着高通量药物联合筛选